薬剤師向け記事。PISCSを利用して臨床報告のない薬物相互作用を定量的に評価する方法を紹介しました。手計算も出来る程の簡単な式で、必要なパラメーターはAUCの他はたった2つだけ。

こんにちは。アロマ薬剤師ゆき、こと、研修認定薬剤師の奥村です。

今日は薬の相互作用の話をします。薬の飲みあわせが悪い、言われることがあります。飲み合わせが悪くなる仕組みは色々あるのですが、今回は薬が肝臓の酵素で代謝される際に、酵素の働きが邪魔されて体内濃度が高くなり、副作用が出やすくなる場合の話をします。

酵素で代謝される薬のことを基質薬、酵素を邪魔する薬のことを阻害薬と呼びます。CYP分子種で表される酵素ごとに、相互作用が規定されます。併用で薬の効果がどれくらい高くなるかは、一般にAUCと言うパラメーターを指標にされることが多いです。

AUC(Area Under the blood concentration-time Curve)は、日本語にすれば、血中濃度-時間 曲線下面積です。血中濃度の推移を時間で積分して求めた数値(面積)です。そのため、AUCは、最高血中濃度(Cmax)と半減期(t1/2)の双方の要素を含む、総合的な指標になります。一般的にAUCが大きいことは薬をたくさん利用できることを意味し、具体的には高い効果が得られる、あるいは副作用が強く出るといったことを意味します。

PISCSは、臨床報告のない組み合わせでもAUCの変化を予測する理論です。阻害薬の併用による経口投与時の基質薬のAUCの変化率は次の式で表されます。ただし、この式が適用できるのは、基質薬の未変化体としての尿中排泄の寄与が大きくない場合に限られることに注意して下さい。

阻害薬の併用時のAUC/AUC=1/(1-CRxIR)

CR(Conribution Ratio):CYP分子種の基質薬のクリアランスへの寄与率
IR(Inhibition Ratio):阻害薬の阻害率

実例をいくつか挙げます。

・CYP2D6が関与する相互作用
メトプロロール(CR:0.8)をパロキセチン(IR:0.9)と併用した場合、メトプロロールのAUCは3.6倍。
デキストロメトルファン(CR:0.9)をパロキセチン(IR:0.9)と併用した場合、デキストロメトルファンのAUCは5.3倍。

・CYP3A4が関与する相互作用
カルバマゼピン(CR:0.8)とグレープフルーツジュース(IR:0.8)を併用した場合、カルバマゼピンのAUCは2.8倍。
カルバマゼピン(CR:0.8)とクラリスロマイシン(IR:0.8)を併用した場合、カルバマゼピンのAUCは2.8倍。
カルバマゼピン(CR:0.8)とエリスロマイシン(IR:0.7)を併用した場合、カルバマゼピンのAUCは2.3倍。

このように理論値を求める事が出来ます。実測値を文献で調べる事が一番ですが、新薬等の理由で情報が少ない場合には、非常に有効な手法と考えます。

参考
「薬物動態の変化を伴う薬物相互作用2015」
https://medical-tribune.co.jp/news/poster_2015_j.pdf

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