医療経済の記事をまとめました。
医療保険の財政は、非常に厳しい状態です。保険料だけでは賄う事が出来ていません。
市販薬と類似薬を処方された場合に、1～3
割負担にプラスして定額負担をする事が議論されているそうです。
わたしたちもコスト意識を持つ事が避けられなくなるでしょう。
ZOZO前澤社長の100万円で何人のインフルエンザ患者が治療出来ますか？限られた医療資源をどう分配すれば良いのでしょう？
主治医からは飲むようにと言われているコレステロールの薬を、検診では医療費の無駄だから飲むには及ばないと言われたのですが。
シンバスタチン5mg服用中の80歳女性に、食道カンジタ症の治療でフルコナゾール50mgが処方されました。
両剤は添付文書で併用注意とされています。一方、類薬のイトラコナゾールは併用禁忌です。イトラコナゾールの併用で、シンバスタチンのAUCが19倍になったという報告があります。
シンバスタチンとフルコナゾールは安全に併用できるでしょうか。
シンバスタチンとフルコナゾールの相互作用について概観します。
シンバスタチンは主として肝臓の薬物代謝酵素CYP3A4で代謝されます。一方、フルコナゾールはCYP3A4を中程度阻害します。
PISCSによれば、シンバスタチンのCYP3A4寄与率CR0.9、またフルコナゾールのCYP3A4阻害率IC0.7です1)。
同時に服用することで、シンバスタチンのAUC2.7倍の上昇が理論的に予測されます。PISCSの精度を考えると、3~5倍の上昇です。
Pubmedを検索すると、次の症例報告が見つかりました。
83歳白人男性で、シンバスタチン40mgとフルコナゾールの1週間の併用で横紋筋融解症を起こし、両剤の中止により回復しています。
PISCSではシンバスタチンが108mg（精度を考えると120~200mg）飲んだのと同じAUCになったと考えられます。
両剤が安全に使用できるか、薬を変更するならどうすれば良いか概観します。
シンバスタチンの日本の用量の上限は20mgですが、米国での用量の上限は80mgです。
リポバスのインタビューフォームには、米国の添付文書が掲載されています 3)。
そこには用量に関する次のような注意事項が記載されていました。
・治療開始1年間は、横紋筋融解症を含むミオパチーのリスクが上昇するため、80mgの投与は、筋毒性の形跡がなく、慢性的（例えば、12ヶ月もしくは以上）に服用している患者に制限すること。
・すでに80mgを服用して禁忌もしくは、シンバスタチンの上限用量に関係している相互作用のある薬剤を服用する必要のある患者は、相互作用の可能性の少ないスタチン製剤に切り替えること。
・横紋筋融解症を含むミオパチーのリスクは、80mgの用量に関連して上昇するため、40mgでLDL-Cの目標達成できない患者には、80mgを投与するのではなく、LDL-C低下がより効果のあるその他のLDL-C低下薬を選択すること。
シンバスタチンの国内の承認用量の上限は20mgであり、今回のAUC上昇は5mg ｘ2.7=13.5mgと範囲内と考えられます。
筋症状の有無に注意しながら併用は可能かも知れません。
PISCSの予測精度を考えると、今回の併用は3~5倍のAUC上昇と表現されます。
より慎重にフルコナゾール服薬中のみシンバスタチンを休薬したり、他のスタチンに変更すると言う選択枝もあるでしょう。
変更候補はCYP3A4を介する相互作用が少ない、かつレギュラースタチンのプラバスタチンが提案できると思われます。
レギュラースタチンのフルバスタチンは、フルコナゾールとCYP2C9を介する相互作用があるため、プラバスタチンの方がベターと思われます。
フルコナゾールの半減期は長く、35時間程度です。
もし併用中に横紋筋融解症を起こした場合は、シンバスタチンとフルコナゾール双方の中止が望ましいと考えられます。
シンバスタチンが低用量であれば、筋症状に注意しながらフルコナゾールを併用出来るかも知れません。
より慎重を期すのであれば、フルコナゾール服用中と服用終了後（フルコナゾールの半減期の5倍の）1週間程度はシンバスタチンを休薬しても良いでしょう。
もしくはCYP3A4の相互作用のないプラバスタチンなどに変更しても良いでしょう。
この対応が、より安全ではないかと考えられます。
1)https://ptweb.jp/images/asset/PT_DDI_2019_Jap_A4_0219.pdf
2)Simvastatin-fluconazole causing rhabdomyolysis. Ann Pharmacother. 2003 Jul-Aug;37(7-8):1032-5. PMID:12841814
3)リポバス錠 インタビューフォーム
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ワルファリンの用量は、INRと言う検査値を指標に調節します。ガイドラインでは70歳未満ではINRを2.0～3.0に、70歳以上では1.6～2.6にコントロールすることが推奨されています。
ワルファリンは他の薬との相互作用が多く、製薬会社からは500ページに及ぶ適正利用の為の書籍が発刊されています。
膨大な情報をいかに評価して、重要な相互作用を見逃さずマネジメントするかが重要です。
ワーファリンは光学異性体であるS-ワルファリンとR-ワルファリンの等量混合物です。S-ワルファリンはR-ワルファリンに比べ、5倍の抗凝固作用を有しています。
そのため、薬効の本体は殆どS-ワルファリンと考えられています。S-ワルファリンはほぼ薬物代謝酵素CYP2C9で代謝されます。
一方R-ワルファリンはCYP3A4、CYP1A2など複数の酵素で代謝されます。
そのため、主な薬効を担うS-ワルファリンの代謝酵素、CYP2C9に大きな影響を及ぼす薬は、相互作用を考える際、重要になります。
ミコナゾールはアゾール系の抗真菌薬で、食道カンジタの治療などに用いられます。アゾール系抗真菌薬の中でも、ミコナゾールは特にCYP2C9の相互作用が強い薬剤です。
ミコナゾールゲルは口腔～食道内での効果を期待する薬剤であり、単回投与時の血漿中濃度は定量限界(100ng/mL)未満とインタビューファームに記載されています。
しかし、定量限界が充分に低いと言えず、また反復投与時の肝臓中濃度がさらに高くなっている可能性があります。
ミコナゾールはCYP2C9で代謝される薬剤と併用した場合、5倍以上の変動を与える事が報告されています。これは併用禁忌レベルに該当します。
併用による出血や著しいINRの延長が多数報告されています。前述のCYP2C9を介する相互作用と考えられます。
非常に重篤な事例が多く、ミコナゾール投与後に相互作用を生じた事例や、相互作用発現後にミコナゾールを中止しても数ヶ月に渡って相互作用の影響が遷延している報告が複数あります。
ワーファリンとフロリードゲルは併用禁忌指定されています。CYP2C9を介する相互作用でワーファリンの効果が増強され、多数の症例報告がなされています。
併用は原則避けるべきであり、やむを得ず併用せざるを得ない場合に限って、頻回にINRを測定するなど、非常に慎重に行われるべきです。
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