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テグレトール®️服用中のマイコプラズマ肺炎に選択する抗生物質は？

☑️はじめに

プロローグ

📝ｸﾗﾘｽ
👩息子がﾏｲｺﾌﾟﾗｽﾞﾏ肺炎で。お薬手帳忘れました。飲んでる薬が分からなくて

👦ﾎﾞｸ、ｼﾞｭﾘｱｽ・ｼｰｻﾞｰと同じ病気なんだよ
👩‍⚕️小さいｼｰｻﾞｰさんの食べてはいけないものは何かしら❔
👦ｸﾞﾚｰﾌﾟﾌﾙｰﾂ

👩‍⚕️ありがとう
👨‍⚕️ﾃｸﾞﾚﾄｰﾙ服用の可能性あるね

☎️成る程

①👩‍⚕️ｴﾘｽﾛｼﾝを提案します。
②👩‍⚕️ｼﾞｽﾛﾏｯｸを提案します。
③👩‍⚕️ﾐﾉﾏｲｼﾝを提案します。
④👩‍⚕️ｵｾﾞｯｸｽを提案します。

出典: twitter.com

ローマ皇帝ジュリアス・シーザーは、てんかんを患っていたと言われています。当時は神聖な病気と考えられていました。

歴史家プルタルコス（紀元50～125年）の『英雄伝』や、スエトニウス（紀元69～126年）の『皇帝伝』には、カエサルが最後の2年間にてんかん発作を数回生じたと書き残されている.

出典: med.m-review.co.jp

患児はてんかんの既往があり、グレープフルーツの摂取を禁止されていることから、テグレトール®服用中であることが疑われます。

てんかんの薬によってはマイコプラズマを治療する抗生物質が制限される

添付文書上、テグレトール®️はクラリス®️と併用注意です。CYP3A4の相互作用でテグレトールのCmax、AUCが増加するためです。

「てんかん診療ガイドライン2018」
クラリスロマイシン、エリスロマイシンはカルバマゼピンの代謝を阻害し、カルバマゼピンの血中濃度が大幅に上昇して、めまい、ふらつき、強い眠気を生じる。

出典:

SNSに投稿した選択肢は、全てJAID/JSC感染症治療ガイドにマイコプラズマ感染症の推奨として記載されています。この中から何を優先し、どのように選べば良いでしょうか？

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☑️グレープフルーツはテグレトール®と併用で眠気などの副作用が出る

まずはグレープフルーツ（GFJ)によって起きる相互作用を復習しておきましょう。

👨‍⚕️ｸﾞﾚｰﾌﾟﾌﾙｰﾂがﾀﾞﾒな理由をおさらいしておこう
👩‍⚕️小腸上皮に発現しているCYP3A4を不可逆に阻害し、吸収率が上がる為ですね
👨‍⚕️そう、ﾌﾗﾎﾞﾉｲﾄﾞのﾌﾗﾉｸﾏﾘﾝが原因と考えられている。ﾃｸﾞﾚﾄｰﾙのCmax及びAUCを共に1.4倍程度に上昇させたとする報告があるよ

出典: twitter.com

テグレトールを飲んでいたら、グレープフルーツジュースは飲まない方が良いですか？

Effect of grapefruit juice on carbamazepine bioavailability in patients with epilepsy
Clin Pharmacol Ther. 1998 Sep;64(3):286-8.　PMID: 9757152

出典: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

薬物の相互作用が小腸及び肝臓で起きるのに対して、GFJの相互作用は小腸での吸収過程に局限して起きます。

従って半減期は影響を受けません。また、一般的にバイオアベイラビリティ（BA)の小さい薬物ほど影響が大きいと予測されます。

CR-IR法によればGFJの阻害率0.8で、これはクラリス®️やエリスロシン®️に匹敵する強度です。

CR-IR法では小腸の相互作用への寄与を分離した研究も為されていますが、小腸を分離した精密なモデルでも、相互作用によるAUCの予測精度は殆ど改善されなかったとされます。

Assessment of intestinal availability (FG) of substrate drugs of cytochrome p450s by analyzing changes in pharmacokinetic properties caused by drug-drug interactions
Akihiro Hisaka et al. Drug Metab Dispos. 2014 Oct.

出典: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

従って、AUC変化を予測するためには、従来の方法で十分とされています。

☑️治療薬は飲み合わせや副作用などを考慮して選択される

👨‍⚕️薬の呼吸 壱ノ型 PISCS
👩‍⚕️…

👨‍⚕️ｵﾎﾝ、ﾏｸﾛﾗｲﾄﾞのCYP3A4阻害率はｸﾗﾘｽ0.88 ｴﾘｽﾛｼﾝ0.82 ｼﾞｽﾛﾏｯｸ0.11
👨‍⚕️従ってｼﾞｽﾛﾏｯｸは選択肢になる

👨‍⚕️ﾐﾉﾏｲｼﾝはAge<8は歯牙着色で使いづらい

👨‍⚕️ｵｾﾞｯｸｽはAMRの観点からは温存したいかな

👩‍⚕️ｼﾞｽﾛﾏｯｸが妥当そうです

出典: twitter.com

マイコプラズマ感染症の第一選択薬はクラリス®、ジスロマック®のようなマクロライド系抗生物質

マイコプラズマ感染症の第一選択薬はマクロライドです。

マクロライド耐性が近年増加していますが、自己複製に関わるリボソーム変異により耐性を獲得している為、増殖力が落ちています。

従って明らかにマクロライド耐性の可能性が高い場合を除けば、やはりクラリス®やジスロマック®をまず試すべきと考えられます。

マクロライドとの併用でテグレトール®️のAUCはどの程度上昇する？

エリスロシン®️とクラリス®️はCYP3A4の高度な阻害薬です。基質薬の寄与率によりますが、最高で7倍までAUCが上昇します。

ジスロマック®️はCYP3A4の極めて軽度な阻害薬です。基質薬の寄与率によりますが、最高で1.2倍までしかAUCは上昇しません。

文献値が見つからないため、GFJとの相互作用を元に推定します。

GFJのCYP3A4阻害率は0.8です。テグレトール®️とGFJの併用によるAUC上昇率は上述の論文から1.4倍です。

CR-IR法の公式よりテグレトール®️の寄与率は0.36、軽度な基質薬と考えられます。

従ってエリスロシン®️またはクラリス®️の併用によるテグレトール®️のAUC上昇率は1.5～1.7倍、ジスロマック®️では1.0～1.1倍とPISCSより予想されます。

薬物相互作用を定量的に評価するPICSCやCR-IR法については、以下のガイドをご参照下さい。

「医療現場における薬物相互作用へのかかわり方ガイド」
編集｜ 日本医療薬学会 医療薬学学術第一小委員会

出典: www.jsphcs.jp

☑️マイコプラズマ感染症の治療をもう一度一覧する

マイコプラズマ感染症に推奨される抗生物質は以下をご参照下さい。

「JAID/JSC 感染症治療ガイドライン―呼吸器感染症―」
⑧ M. pneumoniae
マクロライド感性
● EM 経口 1 回 10～15mg/kg・1 日 3 回
● AZM 経口 1 回 10mg/kg・1 日 1 回・3 日間
● CAM 経口 1 回 7.5mg/kg・1 日 2 回
● EM 点滴静注 1 回 10mg/kg・1 日 3～4 回
マクロライド耐性
● MINO 経口あるいは点滴静注 1 回 1～2mg/kg・1 日 2 回（8 歳未満の小児には他剤が使用できないか無効の
場合に限る）
● TFLX 経口 1 回 6mg/kg・1 日 2 回†

出典: www.chemotherapy.or.jp

☑️解熱せずマクロライドが効かないと思われる場合はオゼックス®等に変更する

👨‍⚕️そうだね、JAID/JSC感染症治療ｶﾞｲﾄﾞでも小児の軽症ﾏｲｺﾌﾟﾗｽﾞﾏ肺炎の推奨薬にｼﾞｽﾛﾏｯｸが挙がっている

👩‍⚕️もしﾏｸﾛﾗｲﾄﾞ耐性だったら？

👨‍⚕️数日で解熱しない場合は耐性を疑ってﾐﾉﾏｲｼﾝかｵｾﾞｯｸｽに切り替えて見よう

👩‍⚕️この子は小さいのでｵｾﾞｯｸｽが良いですね

出典: twitter.com

マクロライドで解熱しない場合は、テトラサイクリン系抗生物質のミノマイシン®やニューキノロン系のオゼックス®を試みることになります。

テトラサイクリンは歯牙着色の副作用があるため、8歳未満では可能な限り使用を避けるべきです。

「小児科ファーストタッチ」
マイコプラズマ感染症
アジスロマイシンまたはクラリスロマイシンを投与し、48時間後に解熱しない場合は以下に変更する。
8歳以上：ミノサイクリン（ミノマイシン®）
8歳未満：トスフロキサシン（オゼックス®）

出典:

☑️まとめ

ガイドラインに羅列された推奨薬も、個別の患児に適応する場合、年齢や併用薬などを考慮が必要があり、一定のアルゴリズムがあることを理解して頂けたと思います。

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最終更新日2020年11月20日

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医療現場のための薬物相互作用リテラシー

これからの薬物相互作用マネジメント

JAID/JSC感染症治療ガイド2019

小児科ファーストタッチ

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