CYP2C19遺伝子多型はエスシタロプラムのQT延長・TdPリスク因子のひとつ



CYP2C19遺伝子多型はエスシタロプラムのQT延長・TdPリスク因子のひとつ

☑️はじめに

日本人で最も注意が必要な遺伝子多型はCYP2C19、と解説している成書があります。

活性欠損型であるPMの出現頻度は、日本人の場合16~20%程度。白人では数パーセントに留まるからです。

この酵素で代謝される薬物は向精神薬・PPI・抗血小板薬等少なくありません。

ですが、PMの場合の用量設定が規定されているものは多くありません。

その中で、レクサプロ®(エスシタロプラム)の添付文書には、以下のように記載されています。

遺伝的にCYP2C19の活性が欠損していることが判明している患者(Poor Metabolizer)では、本剤の血中濃度が上昇し、QT延長等の副作用が発現しやすいおそれがあるため、10mgを上限とすることが望ましい。また、投与に際しては患者の状態を注意深く観察し、慎重に投与すること。

レクサプロ®錠10mg/20mg 添付文書

出典:

承認用量は10mgを適宜増減、ただし20mgを超えないことですが、CYP2C19PMにはより慎重な用量設定になっていることが分かります。

それではCYP2C19PMにおいて、エスシタロプラムのAUCは通常型のEMに比して何倍になるのでしょうか。

またAUCの上昇は、実臨床においてどの程度のリスクになるのでしょうか。

記事ではCR-IR法を用いて、PMの遺伝子多型を持つ患者のAUC上昇率を推定する方法を紹介します。

また実臨床におけるエスシタロプラムのQT延長・TdPリスクについて解説します。

プロローグ

Rp.🆕エスシタロプラム5mg
エナラプリル・カルベジロール・フロセミド・スピロノラクトン

👵心電図も検査してもらいましたよ。
👨‍⚕️💭SSRIで心電図?
👩‍🎓エスシタロプラムに用量依存的なQT延長作用があるからです。

👩‍🎓女性・高齢者・心不全は同じくQT延長のリスク因子となるので、より慎重にベースラインの確認をしたと思われます。

👩‍🎓また、エスシタロプラムは主としてCYP2C19で代謝されますが、日本人の5、6人に1人は活性を欠いていてAUCが2倍程度上昇します。

👨‍⚕️なるほど!それで低用量から開始なのですね!

👩‍🎓また、エスシタロプラム単独ではQT延長しない場合もありますが、既存の心疾患のある患者でTdPに至ったケースも報告されていますので、注意が必要です。

出典: twitter.com

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エチゾラムの代謝経路は2C19PMにおいて3A4以外にもありますか



エチゾラムの代謝経路は2C19PMにおいて3A4以外にもありますか

☑️はじめに

エチゾラムはCYP3A4とCYP2C19で代謝されます。

CYP2C19には遺伝子多形があり、活性のないPMにおいてエチゾラムの半減期が延長したり、作用が増強したとする報告があります。

CYP遺伝子多形が抗不安薬と睡眠薬の薬物動態に与える影響

出典: www.jstage.jst.go.jp

2C19PMにおいては代償的にCYP3A4の活性が亢進していると予想されます。ケトコナゾールのような強いCYP3A4阻害薬を併用した場合、エチゾラムのAUCはかなりの強度で上昇するのでしょうか。

CYP2C19PMにケトコナゾールを実際に併用した報告があります。結果を見ると、エチゾラムAUC上昇率は僅か2.34倍でした。EMでは1.6倍でした。

確かに、ある程度のCYP3A4活性の亢進が考えらます。ですがAUC上昇率から、PMにおいてもCYP3A4の代謝寄与率は予想した程に高度ではないことが分かります。

この事象から、CYP2C19PMにおいて、エチゾラム代謝にはCYP3A4、2C19以外の経路の関与が予想されました。

プロローグ

👨‍⚕️エチゾラムの効果に遺伝子多型があるって本当ですか
👩‍🎓CYP2C19が関与するので、本当です。

エチゾラム単独投与時のAUCはPMではEMより2.65倍高い結果でした。また、強力なCYP3A4併用時のAUCは、PMでは2.34倍になります。EMで単独投与時とPMで阻害剤併用時のAUCは実に6倍になる計算です。

👨‍⚕️エチゾラムで6倍は侮れないですね。
👩‍🎓おそらくCYP3A4、2C19以外の代謝経路が関与して6倍で済んでいますが、エチゾラムにしては侮れない上昇です。最良の薬物治療が実施できるよう、丁寧に知識を深める必要があります。

出典: twitter.com

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ベルソムラ®はジルチアゼムの併用で血漿中の総濃度だけでなく全血中の遊離型濃度も上昇しますか



ベルソムラ®はジルチアゼムの併用で血漿中の総濃度だけでなく全血中の遊離型濃度も上昇しますか

☑️はじめに

ベルソムラ®はCYP3A4で代謝される薬剤です。

添付文書では強い阻害剤とは併用禁忌、また中程度の阻害剤では10mgでの使用を考慮と書かれています。

ところで血中濃度の測定は、通常血漿中の総薬物濃度です。私たちは添付文書を読むとき、あまり意識せずにこのデータで臨床判断しています。

ですが、薬効や副作用と関連するのは総濃度ではなく遊離型のみの薬物濃度です。遊離型濃度の測定は一般的ではありません。相互作用の評価に、常に代替の指標として使用して良いのでしょうか?

また薬物のPK特性を正確に把握するには血漿中濃度でなく、全血中濃度に対応したパラメータで考察する必要があります。私たち薬剤師は変換方法も熟知する必要があります。

本記事ではベルソムラ減量の判断をする際、全血中遊離薬物濃度の代わりに血漿中総濃度を用いる妥当性について、薬物動態学の観点から精密に考察します。

さくら先輩、薬物動態は分かりづらいです…

うん、曖昧な部分を少しずつ整理していけば大丈夫。ゆきさん、一緒に見て行こう。

プロローグ


🆕ベルソムラ10mg
ジルチアゼム

👴寝つきの薬が出てる?
👨‍⚕️💭相互作用を考慮した減量だ

根拠としてIFで示されたデータは全血中遊離ベルソムラ®濃度でなく、血漿中総ベルソムラ®濃度。相互作用を臨床判断する代理の指標として妥当?

👩‍🎓結論から言うと、ベルソムラ®のこの相互作用に関しては妥当と言えます。薬物動態学の観点から詳しく考察してみましょう。

出典: twitter.com

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