ニューキノロンとNSAIDSは併用すると痙攣リスクがあると薬学部で習ったけど、疑義照会は必要?

ニューキノロンとNSAIDSは併用すると痙攣リスクがあると薬学部で習ったけど、疑義照会は必要?

1 はじめに

国試ではニューキノロン系抗菌剤とNSAIDS(非ステロイド性解熱鎮痛剤)は、けいれんを起こしやすくなると習ったけれど、実際に薬剤師として働きだすと、併用を目にする機会は少なくありません。2つのケースを見てみましょう。

(ケース1)
歯科からタリビット錠100mg 1回1錠 1日3回とボルタレン錠25mg1回1錠頓用の処方箋が来た。患者さんは既往症のない若い男性。

クリニカルクエスチョン:併用注意で禁忌ではないけれど疑義照会すべき?

(ケース2)
腎盂腎炎でクラビット錠500mgとカロナール錠200mgが処方になった。

別の機会に、頭痛にロキソニン錠60mgが処方されている。カロナールが効かなかったら飲んでも良いかと質問あり。

患者さんはてんかん既往の若い女性。

クリニカルクエスチョン:併用注意だけど、飲んで良い?

今回のブログを読めば、薬理学や基礎研究の知識による推論だけでなく、実際に患者さんが薬を飲んでどうだったかを調査、統計処理した臨床研究を取り入れ、総合的に考える手法を身につけるきっかけが掴めると思います。

2 ニューキノロンとNSAIDs

2-1 痙攣(けいれん)を起こすメカニズム

ニューキノロンは単独でも痙攣を誘発する作用があります。

これは、抑制系の神経末端にあるGABA受容体に神経伝達物質GABAが結合するのを、ニューキノロンが妨げる為です。

その結果中枢神経の興奮が起こると考えられています。そして、NSAIDsの存在下でニューキノロンのGABA受容体結合阻害率が上がる事が基礎研究で報告されています1)。

2-2 添付文書の記載は禁忌と併用注意がある

ニューキノロンが有するGABA受容体へのGABA結合阻害率は、薬剤により程度が異なります。

けいれんを発生させる機序から考えると、GABA受容体へのGABA結合阻害作用が強いニューキノロンほど、痙攣をひき起こしやすいのではないかと言う仮説が立てられます。

GABA受容体へのGABA結合阻害作用の強さについては、

バクシダール>シプロキサン≧オフロキサシン、オゼックス、バレオン>クラビット
といった報告があります2)。

またNSAIDSの影響も、薬剤により程度が異なります。

添付文書では、シプロキサンとケトプロフェンの組み合わせを禁忌としています。

酸性NSAIDSであるフェニル酢酸系とプロピオン系は、クラビット、ジェニナック、グレースビット、オゼックス、シプロキサンと併用注意としています。

フェニル酢酸系は、ボルタレン、エトドラクです。プロピオン酸系は、ブルフェン、ロキソニン、ナイキサンです。

2-3 実臨床では併用の機会は多いが、安全性の高いアセトアミノフェン(カロナール)、ポンタールとクラビット(レボフロキサシン)の併用が多い

2003年に2病院を対象に行われた調査では、ニューキノロンが処方された際、30%にアセトアミノフェン/NSAIDsの併用がありました3)。

そのうち約半数がアセトアミノフェンで、次いでロキソニン、ポンタールでした。

また、処方されたニューキノロンの8割はクラビットでした。

アセトアミノフェンとポンタールは、添付文書にもニューキノロンと併用注意の記載がない、安全性の高い解熱鎮痛剤です。

次に、併用注意とされる組み合わせ、すなわちクラビット/グレースビット/ジェニナックとフェニル酢酸系/プロピオン酸系NSAIDSの併用で、痙攣を起こしやすくなるのか見て行きましょう。

2ー4 クラビットとロキソニン、ブルフェン(イブ)、ボルタレンの併用は痙攣は少ないが、クラビット単独より痙攣を起こしやすくなるか不明

クラビットとロキソニン、ブルフェン、ボルタレンの併用の安全性を調査した報告があります4)。

中枢神経系の副作用の発生率は、NSAIDSを併用しなかった群で 0.04%でした。フェニル酢酸系・プロピオン酸系 NSAIDSを併用した群で 0.07%でした。その他の NSAIDSを併用した群で 0.10%でした。

論文では、併用した患者群と併用しなかった患者群で、痙攣の発生率は統計的に差がなかったとしています。

解釈としては、「サンプル数が少なく検出力不足で、併用によってけいれんを起こしやすくなるかは分からない。

ただ、けいれんを起こす頻度は併用の有無に関わらず少ないと言える。」

と言った所と考えます。

2ー5 てんかん既往、腎機能低下(CLcr40未満)、高齢(75歳以上)はリスクがあるかも知れない。

この論文では、副作用を起こした患者に共通する因子を抽出しています。

因子は全部で3つ。すなわち、てんかん既往、腎機能低下(CLcr40未満)、高齢(75歳以上)です。

これらのリスク因子があれば、NSAIDSの併用に関わらず注意喚起をした方が良いでしょう。

また、ニューキノロンは腎排泄されるので、腎機能に応じた用量の調節を適切に行う必要があるでしょう。

2-6 グレースビットとフェニル酢酸系・プロピオン系NSAIDsとの併用で、けいれんを起こしやすくなるか不明

グレースビットに関して調べていて、次の論文を見つけました5)。

要旨は、以下です。
「2011年12月から2013年5月にかけて本用法・用量における使用成績調査を実施した。

全国226施設の医療機関から1,186例の調査票を収集し,安全性は1,089例,有効性は1,069例で検討した。

本剤と併用注意となっているフェニル酢酸系またはプロピオン酸系非ステロイド性抗炎症薬は17.6%(192/1,089 例)で併用されていたが,併用例で中枢神経系副作用は認められなかった。」

「本調査では192例と限られた症例数での検討結果であるため,引き続き注意は必要であるが,過去に実施した使用成績調査においてもフェニル酢酸系・プロピオン酸系NSAIDsが併用された421例に中枢神経系副作用は認められず,臨床においても本剤はフェニル酢酸系・プロピオン酸系NSAIDsとの併用による中枢神経系副作用発現増強のリスクは低い可能性が示唆された。」

192例での検討と言うことですが、どれくらいの例数が必要になるのでしょうか。

2-7 3の法則

副作用を検出するために必要な例数は、3の法則(rule of three)が知られています6)。

「p=0.001 すなわち千人に1人の割でしか観測されない事象を1人以上の被験者で観測する確率を0.95以上にするには3000 人の被験者を必要とする。」

6)稀な事象の生起確率に関する統計的推測 Rule of Three とその周辺
Statistical Inference for the Occurrence Probability of Rare Events ~ Rule of Three and Related Topics ~
計量生物学Vol. 26, No. 2, 53{63 (2005)

これを知っていると、192人は如何にも少ない例数であることが分かると思います。

2-8 ジェニナックとフェニル酢酸系・プロピオン系NSAIDsとの併用リスクも不明

メーカーサイトには、ジェニナックとNSAIDS併用中に中枢神経系の副作用を起こした症例報告があるとアナウンスされていますが、統計的に意味があるかは不明です。

3 まとめ

クラビットやグレースビットにせよ、ジェニナックにせよ、てんかん既往、腎機能低下(CLcr40未満)、高齢(75歳以上)である場合は、NSAIDS併用の有無に関わらず、ニューキノロン服用によるけいれんリスクがあることに注意が必要と考えるべきでしょう。

それでは、ここまで見てきたことを踏まえて冒頭の2つのケースを振り返ってみましょう。

(ケース1)
健康な若い男性であれば、クラビットのラセミ体であるタリビットとボルタレンを併用しても、痙攣を起こしやすくする可能性は低いと考えられ、疑義照会までは必要ないのではないでしょうか。

(ケース2)
てんかん既往があり、クラビットによる中枢神経系副作用を発症するベースラインのリスクが高いです。

ロキソニンは別の機会に処方された薬であり、処方医は今回カロナールを選択しています。

今回クラビットと併用することはけいれんを起こしやすくなる可能性があり、避けるべきと考えられます。

4 推薦図書

今回参考にした書籍を推薦します。「副作用を考える時は対照が必要」と書いてあります。

今回の記事で紹介した論文でも、併用群の対照として非併用群が設定され、統計的に差があるかの検討がなされています。

科学的に副作用を考える手法を学びたい方は、ぜひ本書を手に取って下さい。

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3の法則を始め、論文解釈のピットホールが解説されています。読めば臨床研究を正しく評価できるようになること請け合い。


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6 参考文献

1)GABA受容体結合におけるキノロン薬と非ステロイド薬の薬物相互作用に関する研究― 非ステロイド薬からみた構造活性相関―
臨床薬理Jpn J Clin Pharmacol Ther28(1)Mar1997 437-438

2)Drug Metab Pharmacokinet. 2009;24(2):167-74.

3)市中病院における処方せんからみたキノロン系薬と非ステロイド性抗炎症薬・解熱鎮痛薬との併用に関する実態調査―中規模2 市中病院を対象として―
日本化学療法学会雑誌 第51巻第9号 SEPT.2003 561-581

4)Levofloxacin と非ステロイド性消炎鎮痛薬併用時の安全性
日本化学療法学会雑誌第54巻第4号 JULY2006 321-329

5)使用実態下におけるsitafloxacin 100mg 1日1回投与の安全性・有効性
THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 67‐3 175 ( 29 )June 2014

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