テグレトール®️(カルバマゼピン)とクラリスロマイシンで眠気が出ることを定量的に評価する試みをしました。

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テグレトール®️(カルバマゼピン)とクラリスロマイシンで眠気が出ることを定量的に評価する試みをしました。

☑️はじめに

てんかんの既往のある高校生Aさんは17歳6ヶ月、体重不明です。

カルバマゼピン500mg/日を1日2回に分けて服用しています。TDMのデータ不明です。クラリスロマイシンを飲んで、強い眠気が出たと聞きました。

ここでは、クラリスロマイシンの併用によるカルバマゼピン血中濃度の変化を、定量的に評価する試みをします。

はじまり、はじまり

☑️カルバマゼピン血中濃度を予測する

まず、カルバマゼピン血中濃度を以下の手法により推定します。6.13±1.46μg/mL(治療域4-12μg/mL)と考えられます。

17歳6ヶ月の平均体重53.1kgを使用。F・S・D/Tau=Css.ave・CLtotに次のパラメーターを代入することで得ました。
F=1、S=1、D=250、Tau=12、CLtot=0.064L/hr/kgx53.1kg
またVd=1.61×53.1kgより、FSD/2Vd=1.46

カルバマゼピンPKの各パラメーターは、次のソースに依りました。

EasyTDM
http://easytdm.com/?page_id=328

カルバマゼピン
8.薬物動態の特徴についての知識

カルバマゼピンの生物学的利用率(F)は直接的には測定されていないが70%以上で、100%に近いと推定されている。

カルバマゼピンは代謝酵素の自己誘導があるため、単回投与試験から得られた薬物動態パラメータを維持投与の計算に用いるべきでない。

多くの臨床医は、酵素誘導は5~7日で完了するとみなしているが、誘導の大半は最初の1~3日間に起こりうる。

長期に薬物を服用している患者のクリランス値の平均は約0.064L/hr/kgと考えられている。

カルバマゼピンの分布容積(Vd)の第3小委員会の平均は1.61L/kgである。

(ウィンターの臨床薬物動態学の基礎 ; じほう 、月間薬事 Vol.45 No.9 2003.8 98(1672)、日本TDM学会ホームページ「採血の留意点」より引用)

出典:

カルバマゼピンの至適血中濃度は4~12μg/mLですが、文献によっては4~10μg/mLとするものもあります。8μg/mL以上で、頭痛、嘔気、傾眠、活動性の低下、不安などが起こることが知られています。

☑️クラリスロマイシン併用でカルバマゼピンAUCは何倍になったか

Aさんは、クラリスロマイシンを服用して眠くなったとのことですが、体内でのカルバマゼピンの挙動は、どれくらい変わるのでしょう。

PISCSの理論からは、カルバマゼピン(CR:0.36)とクラリスロマイシン(IR:0.88)を併用した場合、カルバマゼピンのAUCは1.4倍と予測されます。

AUC(Area Under the blood concentration-time Curve)は、日本語にすれば、血中濃度-時間曲線下面積です。血中濃度の曲線の積分値(面積)のことで、利用できる薬の総量を意味します。AUCは、血中濃度×時間で表され、最高血中濃度(Cmax)や半減期(t1/2)の要素も含めた総合的な指標になっています。

一般的に、AUCが大きいことは薬をたくさん利用できることを意味し、具体的には高い効果が得られる、あるいは副作用が強く出るといったことを意味します。

類薬のエリスロマイシンでは、AUCが1.34倍、t1/2が1.46倍に延長し、クリアランスは23%低下したとする文献があります。

パラメーターの変化は個人差が大きく、エリスロマイシン併用によるカルバマゼピン濃度の予測が困難であるため、併用の必要がある時には患者モニタリングを綿密に行うことが推奨されています。

Erythromycin effects on multiple-dose carbamazepine kinetics
Ther Drug Monit. 1989;11(1):47-52.
PMID: 2911854

出典: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

ケースレポートを1報掲載します。

Carbamazepine-erythromycin interaction. Case studies and clinical significance.
JAMA, 01 Mar 1986, 255(9):1165-1167
PMID: 3945037

出典: europepmc.org

☑️クラリスロマイシン併用で最高血中濃度は何倍になったか

予測は困難と書かれていますが、得られたデータから試算を試みようと思います。

カルバマゼピン反復投与によりCYP3A4が自己誘導された状態のカルバマゼピン半減期と、更にエリスロマイシンの反復投与でMBIによるCYP3A4の不可逆的酵素阻害が生じた状態のカルバマゼピン半減期、この2つの文献値を用います。

それぞれ蓄積率の公式を用いて反復投与時の最高血中濃度を予測します。このようにすれば、併用により最高血中濃度が何倍になるか予測できると考えました。

カルバマゼピンを成人に反復投与した場合の半減期は7~15時間とされます。ここでt1/2=11hrと仮定します。

蓄積率の手法を利用して、反復投与時の最高血中濃度(Css.max)が、単回投与時の最高血中濃度(Cmax)の何倍になるかを推定します。

Tau/t1/2=12/11=1.1 ゆえに蓄積率R≒2で、Css.maxはCmaxの約2倍になると推定されます。

クロスオーバー法によるエリスロマイシンの併用で、カルバマゼピンの半減期t1/2が1.46倍になったと言うデータを利用すると、半減期t1/2’=16hrです。

従って、Tau/t1/2’=12/16=0.75  ゆえに蓄積率R’=2.4~2.6 簡便に2.6倍とすると、R’/R=1.3
以上のことより、エリスロマイシンの併用により、定常状態のカルバマゼピンの最高血中濃度は、併用しない場合の1.3倍になると考えられます。

クラリスロマイシンの場合もおそらく半減期が延長し、反復投与することで定状状態の血中濃度が上昇したのではないかと推測されます。PISCSの予測より、併用時の最高血中濃度はやはり1.3倍程度になったのではないかと考えられます。

カルバマゼピン服用中の5人の患者に、カルバマゼピンを30~40%減量した上でクラリスロマイシンを投与した報告があります。5人とも血中濃度が上昇し、3人は中毒域に達していました。著者らはカルバマゼピンを30~50%減量し、薬物濃度を注意深く観察することを勧めています。

Clarithromycin-carbamazepine interaction in a clinical setting. O’Connor NK1, Fris J. J Am Board Fam Pract. 1994 Nov-Dec;7(6):489-92. PMID:7847111

出典: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

☑️まとめ

クラリスロマイシン併用でカルバマゼピンの最高血中濃度がどう変化するのか、考察して来ました。

カルバマゼピンの減量による対応も難しく、可能であればCYP3A4の相互作用が極めて軽微なアジスロマイシンに変更するのが適切かと考えます。

Macrolide – induced clinically relevant drug interactions with cytochrome P-450A (CYP) 3A4: an update focused on clarithromycin, azithromycin and dirithromycin

出典: www.ncbi.nlm.nih.gov



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最終更新日2020年12月7日

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