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シンバスタチンはフルコナゾールと安全に併用できますか？
☑️はじめに
シンバスタチン(リポバス®)とカンジダ治療薬のフルコナゾール(ジフルカン®)は薬物相互作用がある
シンバスタチン5mg服用中の80歳女性に、フルコナゾール50mgが処方されました。これって併用注意…ですよね。
添付文書では併用注意、類薬のイトラコナゾール(イトリゾール®)は併用禁忌
ジフルカン®の添付文書はリポバス®を併用注意としています。
併用注意
（併用に注意すること）
6. 薬剤名等
HMG-CoA還元酵素阻害薬
アトルバスタチン
シンバスタチン等
臨床症状・措置方法
これらの薬剤の血中濃度が上昇することがある。
機序・危険因子
本剤はこれらの薬剤の肝臓における主たる代謝酵素であるCYP3A4を阻害するので、併用によりこれらの薬剤の血中濃度が上昇することがある。
一方、リポバス®️の添付文書はフルコナゾールの類薬であるイトラコナゾールを併用禁忌としています。
併用禁忌
（併用しないこと）
1.薬剤名等
イトラコナゾール：
イトリゾール
ミコナゾール：
フロリード
臨床症状・措置方法
急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすい。
機序・危険因子
これらの薬剤はCYP3A4を阻害し、本剤の代謝が抑制される。
次に掲げる成書には、イトラコナゾールの併用でシンバスタチンのAUCが19倍に増加すると記載されています。1)引用文献とともに紹介します。
「これからの薬物相互作用マネジメント―臨床を変えるPISCSの基本と実践」
スタチンとアゾール系抗真菌薬の相互作用一覧(2014年1月現在)出典: www.jiho.co.jp
Simvastatin but not pravastatin is very susceptible to interaction with the CYP3A4 inhibitor itraconazole
P J Neuvonen et al. Clin Pharmacol Ther. 1998 Mar.
AUC(area under the blood concentration time curve)は、薬物の血中濃度を時間で積分したもので、生体が利用できる薬物の総量を表します。一般に投与量に比例して増加します。
フルコナゾール併用により、シンバスタチンのAUCはどの程度上昇するのでしょう。併用注意と言うものの、いったい何に注意すれば良いのでしょう？
本記事は添付文書以上の情報を得る手順を紹介します。
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☑️相互作用の機序はシンバスタチンの肝代謝が阻害され、血中濃度が上昇すること
まず、シンバスタチンとフルコナゾールの相互作用について概観します。
スタチンとアゾール系真菌薬の併用強度はPISCSで定量的に予測できる
シンバスタチンは主として肝臓の薬物代謝酵素CYP3A4で代謝されます。一方、フルコナゾールはCYP3A4を中程度阻害します。
シンバスタチンのAUC増加が予想されますが、何倍程度になるのでしょう？
ここでCYPによる相互作用を定量的予測するPISCS(Pharmacokinetic Interaction Significance Classification System)を紹介します。
CYP の阻害による薬物動態変化の程度をどのように評価するか？
大野らは CYP を介する相互作用に関して，in vitro データではなく典型的な薬物相互作用のin vivo の臨床試験の報告から CYP 分子種の基質薬のクリアランスへの寄与率“CR”と阻害薬の阻害率“IR”を算出することにより，阻害薬の併用による他の多くの基質薬の血中濃度の変化の程度を予測する方法を報告している．これは該当する CYP 分子種の基質薬の CR，阻害薬の IR を求めることによって，臨床報告のない組み合わせでも，阻害による薬物相互作用による基質薬の血中濃度 AUC の変化を以下の式で予測するものである．
AUC inhibitor/AUC control=1/(1-CR･IR)
出典: www.jsphcs.jp
PISCSによれば、シンバスタチンの寄与率CR(CYP3A4)：0.9、またフルコナゾールの阻害率IR(CYP3A4)：0.7です。1)
同時に服用することで、シンバスタチンのAUC2.7倍の上昇が理論的に予測されます。PISCSの精度を考えると、2~5倍の上昇です。
大野らの作成したPISCSのポスター「薬物動態の変化を伴う薬物相互作用2019」ではシンバスタチンは赤色、フルコナゾールは橙色に区分されています。
「相互作用を受ける薬物」に「血中濃度を上昇させる薬物」を経口投与で併用した場合に，赤同士の組み合わせでは血中濃度は少なくとも３倍，場合によっては10倍以上に上昇する可能性がある。同様に赤と橙の組み合わせでは２～５倍への上昇，赤と青あるいは橙同士では1.5～３倍への上昇，橙と青あるいは青同士では約２倍以下の上昇が予測される。
出典: ptweb.jp
併用により、副作用の横紋筋融解症を惹起した症例報告
実際に併用した場合、有害事象の報告は為されているのでしょうか。Pubmedを検索すると、次の症例報告が見つかりました。
Simvastatin-fluconazole causing rhabdomyolysis. Ann Pharmacother. 2003 Jul-Aug;37(7-8):1032-5. PMID:12841814
83歳白人男性で、シンバスタチン40mgとフルコナゾールの1週間の併用で横紋筋融解症を起こし、両剤の中止により回復しています。
PISCSではシンバスタチン108mg（精度を考えると80~200mg）服用に相当するAUCになったと考えられます。
リポバスのインタビューフォームに、投与量とAUCが線形、すなわち比例する事が記載されています。3)
☑️シンバスタチンの用量が少なければ併用？休止または変更で対応？
次に、2剤が安全に使用できるか、薬を変更するならどうすれば良いか概観します。
シンバスタチン、米国添付文書では80mgでミオパチーリスク上昇
シンバスタチンの日本の用量の上限は20mgですが、米国での用量の上限は80mgです。
リポバスのインタビューフォームには、米国の添付文書が掲載されています 3)。
そこには用量に関する次のような注意事項が記載されていました。
・治療開始1年間は、横紋筋融解症を含むミオパチーのリスクが上昇するため、80mgの投与は、筋毒性の形跡がなく、慢性的（例えば、12ヶ月もしくは以上）に服用している患者に制限すること。
・すでに80mgを服用して禁忌もしくは、シンバスタチンの上限用量に関係している相互作用のある薬剤を服用する必要のある患者は、相互作用の可能性の少ないスタチン製剤に切り替えること。
・横紋筋融解症を含むミオパチーのリスクは、80mgの用量に関連して上昇するため、40mgでLDL-Cの目標達成できない患者には、80mgを投与するのではなく、LDL-C低下がより効果のあるその他のLDL-C低下薬を選択すること。
これを踏まえて対処法を考えてみましょう。
低用量であれば注意しながら併用できる？
シンバスタチンの国内の用量の上限は20mgです。今回のAUC上昇を2.7倍とすると、服用量は5mgｘ2.7=13.5mgに相当し、承認用量の範囲内に留まると考えられます。
筋症状の有無に注意しながら併用は可能かも知れません。
シンバスタチンを休薬、または他剤へ変更？
PISCSの予測精度を考えると、今回の併用は2~5倍のAUC上昇と表現されます。
より慎重にフルコナゾール服薬中のみシンバスタチンを休薬したり、他のスタチンに変更すると言う選択枝もあるでしょう。
変更候補としてはCYP3A4を介する相互作用が少ない、かつレギュラースタチンのプラバスタチンが提案できると思われます。
フルバスタチンもレギュラースタチンですが、フルコナゾールとCYP2C9を介する相互作用があるため、プラバスタチンの方がベターと思われます。1)
「これからの薬物相互作用マネジメント―臨床を変えるPISCSの基本と実践」
出典: www.jiho.co.jp
もしも横紋筋融解症を起こしたら？
フルコナゾールの半減期は長く、30時間程度です。
ジフルカンカプセル50/ジフルカンカプセル100添付文書
血漿中濃度半減期はいずれの用量でも約30時間であった。
もし併用中に横紋筋融解症を起こした場合は、シンバスタチンとフルコナゾール双方の中止が望ましいと考えられます。
☑️まとめ
シンバスタチンはフルコナゾールとの併用でAUCが2～5倍上昇し、横紋筋融解症を惹起するリスクのあることが分かりました。
シンバスタチンの国内承認用量の上限は20mgですので、5mg以下の低用量であれば、筋症状に注意しながらフルコナゾールを併用出来るかも知れません。
より慎重を期すのであれば、フルコナゾール服用中と服用終了後、フルコナゾールの半減期の5倍の1週間程度はシンバスタチンを休薬しても良いかも知れません。
医師から代替薬を求められた場合は、CYP3A4の相互作用のないプラバスタチンを提案しても良いでしょう。
今回の記事はいかがでしたか？添付文書以上の情報提供をする試みをしました。みなさまのご参考になりましたら幸いです。
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最終更新日:2020年3月5日
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☑️参考文献
1)これからの薬物相互作用マネジメント―臨床を変えるPISCSの基本と実践
2)Simvastatin-fluconazole causing rhabdomyolysis. Ann Pharmacother. 2003 Jul-Aug;37(7-8):1032-5. PMID:12841814
3)リポバス錠 インタビューフォーム
☑️推薦図書
「これからの薬物相互作用マネジメント―臨床を変えるPISCSの基本と実践」
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中でも、PISCSと言う理論を用いて、薬物相互作用を定量的に予測する方法は圧巻です。
PISCSの適用方法だけでなく、理論的背景まで触れられています。これは今まで発刊されたPISCSの記事に類似するものがなく、わたしは夢中になって読みました。
薬物相互作用のマネジメントは、薬剤師の職能そのものと思いますので、ぜひPISCSを技の１つに加えましょう。
定量的な予測が加われれば、疑義照会や処方提案も受け入れられやすくなると思います。
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