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肝硬変による難治性腹水にトルバプタンは有効ですか

☑️はじめに

肝硬変による腹水の治療で、スピロノラクトン＋フロセミドに上乗せしてトルバプタンを使用するのを見たことがありますか。

どんなエビデンスがあるのでしょう。

ちなみに薬価はサムスカOD錠7.5mgが1,298.50円（2021年12月現在）。

プロローグ

Rp.ｽﾋﾟﾛﾉﾗｸﾄﾝ
　ﾌﾛｾﾐﾄﾞ
　ﾄﾙﾊﾞﾌﾟﾀﾝ

👵（薬を受け取って帰っていく）
👨‍⚕️ありがとうございました。
👨‍⚕️💭支払額が高額だな…どんなｴﾋﾞﾃﾞﾝｽがあるのかな…
👩‍🎓体重を有意に減少させたとするｴﾋﾞﾃﾞﾝｽがあります。論文を確認しましょう。

出典: twitter.com

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☑️肝硬変と腹水について

腹腔内には内臓器官の相互摩擦を少なくし、消化管の運動を円滑にするために少量（20~100mL)の漿液が存在します。

腹水とは生理的な限界を超えて腹腔内に貯留した液体のことを言います。

米国では腹水を有する患者の85%は肝硬変が原因で、残りの15%は肝疾患以外であったとする報告があります。

進行した肝硬変患者には浮腫や腹水などの症状が出現します。

肝硬変で腹水を有する患者の死亡率は1年目で15%、5年目で44%と報告され、不可逆的で長期的には予後不良のサインと考えられています。

☑️肝硬変による腹水のマネジメント

浮腫や腹水の原因となるのは、低アルブミン血症や門脈圧亢進症の他、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（renin angiotensin aldosterone system：RAAS）、バソプレシン等の水・電解質ホルモンの異常です。

腹水は非代償性肝硬変の特徴的な症状のひとつで、大量の貯留は患者のQOLを著しく低下させます。

そのためQOL改善は治療の主要なアウトカムのひとつとなります。

水分制限や利尿剤、アルブミン補充の他、腹水穿刺排液、腹水濾過濃縮再静注法、腹腔・静脈シャントなどで腹水コントロールを図ります。

塩分制限も有効ですが、強すぎる制限は食欲不振を起こし、低アルブミン血症を助長することがあるため、注意が必要です。

☑️薬物療法について

肝硬変に使用される利尿剤として代表的なものはスピロノラクトン、フロセミド、トルバプタンの３つです。

抗アルドステロン薬のスピロノラクトンは、肝硬変で亢進しているRAASの抑制効果を有し、第一選択です。

☑️論文1

効果不十分な場合や大量腹水には、ループ利尿薬であるフロセミドが追加されます。

ただしフロセミドに関しては、投与後の腎機能低下に注意が必要です。

フロセミドを40-240mgで使用した場合、腎機能を有意に低下させたとする報告があります。

Comparison of paracentesis and diuretics in the treatment of cirrhotics with tense ascites. Results of a randomized study

出典: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

このような急性腎障害の反復は、肝腎症候群への進展を助長し、生存率を低下させるのではと言う臨牀疑問が生じます。

近年、腎機能保護の観点から、スピロノラクトン50mg+フロセミド20mgで効果が不十分であれば、増量ではなくバソプレシンV2受容体拮抗薬であるトルバブタンの上乗せをする療法が考案されました。

☑️論文2

トルバプタン7.5mgをスピロノラクトン＋フロセミドの従来療法に上乗せすることで、体重を有意に減少させることが報告されています。

フロセミドと異なり低アルブミン血症でも効果を示しました。

Tolvaptan for improvement of hepatic edema: A phase 3, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial

出典: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

適応症例では有効循環血漿量の低下している場合が多いため、内服中は水分制限を加えないことが基本です。導入の際は原則入院が必要です。

☑️論文3

トルバプタンの使用に関するメタ分析では、死亡率には影響せず、低Na血症と腹水の減少にわずかに有益であったとしています。

Meta-analysis: the safety and efficacy of vaptans (tolvaptan, satavaptan and lixivaptan) in cirrhosis with ascites or hyponatraemia

出典: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

高薬価でもあり、ルーティーンに使用すべきかは議論の分かれる所となりそうです。

☑️ジャーナルクラブの紹介

この問題について、JHospitalist Networkが抄読会を開催していました。

とても勉強になるので紹介させてください。

JHospitalist Networkは、全国の総合内科医に情報提供をして、総合内科教育の普及を図ることを目標とする団体です。

タイトルは、「肝硬変による難治性腹水に対して トルバプタンは有効か？」

前出の論文2を取り上げています。

「肝硬変による難治性腹水に対して トルバプタンは有効か？」

出典: hospitalist.jp

☑️原著論文の紹介

論文のPECOを確認しておきます。

P：肝硬変に対する腹水に
E：従来療法＋トルバプタン
C：従来療法＋プラセボ
O：ベースラインからの体重変化
・プライマリアウトカム…体重が1.51kg有意に減少
・セカンダリアウトカム…腹水が300.6mL減少、腹囲が2.27cm減少、下腿浮腫が26.5%改善、腹水に関連する臨床症候が改善

Tolvaptan for improvement of hepatic edema: A phase 3, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial

出典: onlinelibrary.wiley.com

☑️まとめ

肝硬変による腹水のマネジメントを見て来ました。
スピロノラクトン＋フロセミドの従来療法で効果不十分では、増量でなくトルバプタンが上乗せされる場合があります。

メタ分析では、しかしながら予後に影響せず低Na血症と腹水のわずかな改善に効果があったとされます。

肝硬変診療ガイドラインでトルバプタンを積極的に推奨しているのは我が国だけです。

ただ患者QOLは主要なアウトカムのひとつであり、トルバプタンがそれを改善する可能性があります。

トルバプタンは高薬価の薬剤であるので、ルーティーンで使用するかは議論の分かれるところと思われます。

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最終更新日2021年12月31日

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