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心不全でﾃｵﾌｨﾘﾝｸﾘｱﾗﾝｽが低下する理由は何ですか？

はじめに

プロローグ

心不全時にﾃｵﾌｨﾘﾝｸﾘｱﾗﾝｽが低下するのは何故と思う？

肝血流量が低下したり血漿ｱﾙﾌﾞﾐﾝが低下するからですか？

惜しい。ﾃｵﾌｨﾘﾝは肝抽出率が小さく血流量の影響を受けにくい。蛋白結合率50%でこちらも影響受けにくい。それにｱﾙﾌﾞﾐﾝ低下したらｸﾘｱﾗﾝｽはむしろ上がるよ。

固有ｸﾘｱﾗﾝｽが唯一の変動要因だよ。低酸素や栄養不足でCYP活性低下によると考えられるよ。

出典: twitter.com

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テオフィリンのPKの特徴を表すパラメーター

テオフィリンは次のような特徴を持ちます。
肝抽出率0.03
血漿蛋白結合率50％

これをどう解釈したら良いのでしょうか。
順に見て行きましょう。

第4版 臨床薬物動態学: 薬物治療の適正化のために

出典:

テオフィリンは代謝能依存性

代謝能依存性薬(capacity-limited drug)すなわち
Q>> CLint の場合に該当するので
CLh≒fu・CLint

肝固有クリアランスが肝血流量に比べて極めて小さい値を示す場合、肝クリアランス(CLh)は肝固有クリアランス(CLint)に影響されます。

つまり、肝血流量の変化の影響を受けにくい薬と思われます。

臨床薬物動態学(改訂第5版): 臨床薬理学・薬物療法の基礎として

出典:

テオフィリンのクリアランスは蛋白結合の変化の影響を受けにくい

テオフィリンは血漿中のアルブミンに結合しています。

代謝能依存性に属する薬の肝クリアランスは、血中での非結合形の割合(fu)によっても影響を受けます。

しかしながらテオフィリンの蛋白結合率は50%であり、fuが多少変動しても肝クリアランスは変動を受けにくいと考えられます。

すなわちテオフィリンは蛋白結合の変化の影響を受けにくい薬と思われます。

テオフィリンは、代謝能依存性のカテゴリーの中でも、結合非受性(binding insensitive drug)に分類されます。

臨床薬物動態学(改訂第5版): 臨床薬理学・薬物療法の基礎として

出典:

テオフィリンAUCは肝血流量の変化の影響を殆ど受けない

では肝血流量が減少した場合、経口投与の薬物のPKはどうなるでしょうか。

肝抽出率の小さい薬物では、肝血流量が変化してもAUCは殆ど変化を与えません。

ただし、血中濃度カーブの経時変動は軽度ですが変化が見られます。肝血流量が減少すると、初回通過効果で消失する薬物の割合が増加します。

最高血中濃度がやや低くなる一方、薬物の半減期はやや延長されます。

臨床薬物動態学(改訂第5版): 臨床薬理学・薬物療法の基礎として

出典:

心不全ではテオフィリンクリアランスが低下する

ユニフィル®️LAの添付文書を見ると、慎重投与として次の記載があります。

・うっ血性心不全の患者

「テオフィリンクリアランスが低下し、テオフィリン血中濃度が上昇することがあるので、血中濃度測定等の結果により減量すること」

ユニフィル®️錠　添付文書

出典:

心不全時のテオフィリンクリアランス低下の主要因は肝固有クリアランスの低下？

ここまで見て来たように、肝血流量の減少や蛋白結合の変化の影響はテオフィリンの場合、少ないと考えられます。

従って、肝固有クリアランスの低下が主な要因ではないかと考えられます。

心不全時には血流鬱滞、低酸素血症や必要な栄養物の供給不全などにより、CYP活性は低下の傾向を示すと考えられます。

臨床薬物動態学(改訂第5版): 臨床薬理学・薬物療法の基礎として

出典:

まとめ

薬物動態学の基礎知識があれば、病態によるクリアランスの変化の理由づけが出来る事を見て来ました。

薬物動態学を知る医師は殆ど居ないでしょう。まさに薬剤師の専門性です。一方で、卒後にアップデートされない知識分野のNo.1も、薬物動態学でしょう。

臨床薬物動態学(改訂第5版): 臨床薬理学・薬物療法の基礎として

出典:

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最終更新日2021年6月14日

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