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グレープフルーツジュースの常用がシンバスタチンの薬物動態に及ぼす影響について
☑️はじめに
シンバスタチンはグレープフルーツジュースとの相互作用が知られています。
ネットで検索すると、フラボノイドの一種であるフラノクマリンが、腸管上皮のCYP3A4を阻害することでシンバスタチンのバイオアベイラビリティが上昇すると様々なページに書かれています。
シンバスタチンの添付文書ではグレープフルーツジュースを併用注意としています。
ところでシンバスタチンはラクトン環を有するプロドラッグです。生体内でオープンアシド体であるシンバスタチン酸に変換され、活性や有害事象を示します。
1日1杯のグレープフルーツジュース飲用により、活性体であるシンバスタチン酸のAUCやCmaxはどの程度上昇するのでしょうか。定量的に評価できれば、有害事象の強度を予測する手立てになるかも知れません。
1日1回200mLのグレープフルーツジュースを2日間飲用し、3日目にジュースとともに単回服用した場合のシンバスタチン/シンバスタチン酸PKを検討した論文を紹介します。
プロローグ
Rp.ｼﾝﾊﾞｽﾀﾁﾝ🆕
👩ｸﾞﾚｰﾌﾟﾌﾙｰﾂｼﾞｭｰｽ駄目ってここに書いてあるけど、どれくらい駄目なの？👩⚕はい、ﾌﾗﾎﾞﾉｲﾄﾞが小腸でのお薬の代謝を邪魔して…
👩理屈は分かったけど、結局ちょっとは飲んでいいの？それとも全く飲まない方がいい？ﾎﾃﾙの朝食の楽しみなのよ
👩⚕💭どうしよう…
出典: twitter.com
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☑️シンバスタチンの代謝経路について
シンバスタチンは2つの独立した代謝経路を持っています。
酸化的生体内変換は、主にCYP3A4によって行われます。
もう一つの主要経路では、不活性なラクトンプロドラッグがカルボキシルエステラーゼ、または非酵素的に加水分解され、薬理活性のあるシンバスタチン酸が生成されます。
ラクトンプロドラッグは水酸化されて活性体（β-hydroxy acid）へ変換されますが、もとのラクトン体へ再変換できます。
またCYP3A4を介して不可逆的に酸化的代謝物を生成します。
☑️低いバイオアベイラビリティゆえCYP3A4阻害剤は横紋筋融解症のリスク
CYP3A4を介した代謝が最初の経路ですでに広範囲に及ぶため、シンバスタチンの平均経口バイオアベイラビリティは約5％（活性体として）と低いです。
シンバスタチンは通常、良好な忍容性を示します。しかし、高い血漿濃度は筋骨格系の副作用のリスクを増加させます。
したがって、シンバスタチンとシンバスタチン酸の血漿中濃度を上昇させるCYP3A4阻害剤、例えばエリスロマイシン、ジルチアゼムおよびイトラコナゾールの併用は、ミオパシーや急性腎不全を伴う横紋筋融解症と関連しています。
☑️グレープフルーツジュースについて
グレープフルーツジュースは、おそらく十二指腸上皮でCYP3A4の選択的なダウンレギュレーションによって、ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬、シクロスポリン、ミダゾラム、いくつかのHMG-CoA還元酵素阻害剤の血漿濃度を増加させています 。
大量のグレープフルーツジュースの反復摂取は、ロバスタチンおよびシンバスタチンのAUC値を10倍以上増加させました。
以前の研究では、1日250mlのグレープフルーツジュースは、ロバスタチンに緩やかな影響を与えましたが、その研究ではグレープフルーツジュースはスタチンから約12時間離れて摂取されていました。
本研究は、シンバスタチンおよびその活性代謝物であるシンバスタチン酸の薬物動態に対する1日1杯のグレープフルーツジュースの影響を調査するために実施されました。
☑️グレープフルーツジュースはシンバスタチンの血漿中濃度を上昇させる
本研究は、グレープフルーツジュース1日1回の摂取でもシンバスタチンの血漿中濃度がかなり上昇することを示しています。
グレープフルーツジュースとシンバスタチンの相互作用には顕著な個人差がありました。
シンバスタチンのCmaxの増加は2.3倍から9.3倍、AUC（0-24）の増加は1.8倍から6.0倍でした。
また、シンバスタチン酸のCmaxの増加は2.7倍から7.9倍、AUC（0-24）の増加は2.1倍から5.6倍でした。
これらの結果は、グレープフルーツジュースがシンバスタチン及びシンバスタチン酸の薬物動態に及ぼす量的影響は、個人レベルではほとんど予測できないことを示しています。
☑️１日１杯のGFJは腸管壁での初回通過効果を中程度に阻害する
シンバスタチンは広範なCYP3A4を介した初回通過代謝のため、代謝的な薬物動態学的相互作用を受けやすい薬物です。
例えば、強力なCYP3A4阻害剤であるイトラコナゾールはシンバスタチンのAUCを19倍増加させ 、2倍濃度のグレープフルーツジュースを3日間経口摂取するとシンバスタチンのAUCは約16倍増加しました。
2種類のカルシウム拮抗薬、ベラパミルおよびジルチアゼムは、シンバスタチンのAUCをほぼ5倍に増加させました。したがって、1日1杯のグレープフルーツジュースの効果は、これら2種類のカルシウム拮抗薬に匹敵するものです。
グレープフルーツジュースは、シンバスタチン酸の濃度をシンバスタチンとほぼ同じ程度に増加させました。これは2つのメカニズムで説明できます。
1つは、シンバスタチンラクトンとシンバスタチン酸の間の動的平衡によるもので、もう1つは、CYP3A4によるシンバスタチン酸の代謝がグレープフルーツジュースによって阻害される可能性があることです。
☑️１日１杯のGFJでも濃度依存性副作用のリスクが増大、同時摂取は推奨されない
グレープフルーツジュースは少量でも十分な有効成分を含んでおり、シンバスタチンの腸管壁での初回通過代謝をかなり抑制することが示唆されました。
シンバスタチン酸濃度がかなり上昇する結果、シンバスタチンのコレステロール低下作用と濃度依存性副作用のリスクの両方が増大することが予想されます。
実際には、CYP3A4を介した薬物代謝には大きな個人差があるため、グレープフルーツジュースによるシンバスタチンの治療効果の上昇を予測することは困難です。
またジュースのバッチ間のばらつきも、シンバスタチンのバイオアベイラビリティの増強の程度に影響を与えます。
☑️まとめ
通常の濃度のグレープフルーツジュースを1日1回摂取すると、シンバスタチンおよびシンバスタチン酸の血漿濃度は、おそらく腸壁におけるCYP3A4を介した初回通過代謝を阻害することによってかなり上昇します。
この相互作用の程度と個人レベルでの予測不可能性から、グレープフルーツジュースとシンバスタチンの同時摂取は推奨されていません。
グレープフルーツジュースの代わりに一般的なオレンジジュースをシンバスタチンと併用することで、潜在的に有害な相互作用を回避することができます。
Jari J Lilja, et al.
Effects of regular consumption of grapefruit juice on the pharmacokinetics of simvastatin
Br J Clin Pharmacol . 2004 Jul;58(1):56-60. PMID: 15206993
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最終更新日2022年8月20日
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