この記事を読むのに必要な時間は約 15 分です。

CYP2C19遺伝子多型はエスシタロプラムのQT延長・TdPリスク因子のひとつ

☑️はじめに

日本人で最も注意が必要な遺伝子多型はCYP2C19、と解説している成書があります。

活性欠損型であるPMの出現頻度は、日本人の場合16~20%程度。白人では数パーセントに留まるからです。

この酵素で代謝される薬物は向精神薬・PPI・抗血小板薬等少なくありません。

ですが、PMの場合の用量設定が規定されているものは多くありません。

その中で、レクサプロ®（エスシタロプラム）の添付文書には、以下のように記載されています。

遺伝的にCYP2C19の活性が欠損していることが判明している患者（Poor Metabolizer）では、本剤の血中濃度が上昇し、QT延長等の副作用が発現しやすいおそれがあるため、10mgを上限とすることが望ましい。また、投与に際しては患者の状態を注意深く観察し、慎重に投与すること。

レクサプロ®錠10mg/20mg　添付文書

出典:

承認用量は10mgを適宜増減、ただし20mgを超えないことですが、CYP2C19PMにはより慎重な用量設定になっていることが分かります。

それではCYP2C19PMにおいて、エスシタロプラムのAUCは通常型のEMに比して何倍になるのでしょうか。

またAUCの上昇は、実臨床においてどの程度のリスクになるのでしょうか。

プロローグ

Rp.🆕ｴｽｼﾀﾛﾌﾟﾗﾑ5mg
ｴﾅﾗﾌﾟﾘﾙ・ｶﾙﾍﾞｼﾞﾛｰﾙ・ﾌﾛｾﾐﾄﾞ･ｽﾋﾟﾛﾉﾗｸﾄﾝ

👵心電図も検査してもらいましたよ。
👨‍⚕️💭SSRIで心電図？
👩‍🎓ｴｽｼﾀﾛﾌﾟﾗﾑに用量依存的なQT延長作用があるからです。

👩‍🎓女性・高齢者・心不全は同じくQT延長のﾘｽｸ因子となるので、より慎重にﾍﾞｰｽﾗｲﾝの確認をしたと思われます。

👩‍🎓また、ｴｽｼﾀﾛﾌﾟﾗﾑは主としてCYP2C19で代謝されますが、日本人の5､6人に1人は活性を欠いていてAUCが2倍程度上昇します。

👨‍⚕️なるほど！それで低用量から開始なのですね！

👩‍🎓また、ｴｽｼﾀﾛﾌﾟﾗﾑ単独ではQT延長しない場合もありますが、既存の心疾患のある患者でTdPに至ったｹｰｽも報告されていますので、注意が必要です。

出典: twitter.com

運営者から、クローズドコミュニティに対する思いをお伝えしています。

クローズドコミュニティが今後の主流になるたったひとつの理由

記事の続きをどうぞ。

Googleアイコンをクリックすると無料登録/ログイン出来ます。会員規約にご同意の上、14日間の無料トライアルをお試し下さい。

☑️CR-IR法によるCYP2C19PMのエスシタロプラムAUC上昇率は1.5～3.0倍

CR-IR法を使用して予測します。ポスターを利用することで簡便に推定できます。

エスシタロプラムの寄与率CR-CYP2C19は、ポスターの青文字で0.5-0.69です。

PMの場合、阻害率IR-CYP2C19は1.0と置きますので、ポスター赤太文字です。

青と赤でAUC上昇率は1.5~3.0倍と予測されます。

薬物動態の変化を伴う薬物相互作用2019

出典: www.ptweb.jp

☑️添付文書ではCmaxは同程度だが半減期とAUCは約2倍になった

レクサプロ®添付文書の文献値と、先ほどのCR-IR法による予測値を照らし合わせてみましょう。

健康成人（CYP2C19のPM（Poor Metabolizer）及びEM（Extensive Metabolizer）各6例）に絶食下で本剤5mg、10mg、20mgを単回経口投与した。

CYP2C19EM群では投与後3.8～4.3時間で最高血漿中濃度（Cmax）に達し、消失半減期（t1/2）は24.6～27.7時間であり、Cmax及び血中濃度-時間曲線下面積（AUC）は投与量にほぼ比例して増加した。

CYP2C19PM群における最高血漿中濃度到達時間及びCmaxはCYP2C19EM群と同程度であったが、AUC及びt1/2はCYP2C19EM群の約2倍であった。

レクサプロ®錠10mg/20mg　添付文書

出典:

臨床試験においても、CR-IR法の予測と一致する結果が得られていることが分かりました。

☑️エスシタロプラムは血漿中濃度に依存してQT延長のリスクとなる

CYP2C19PMにおいて上限を10mgと低用量にしているのは、ここまで見てきたように、エスシタロプラムのAUCが2倍程度になるからと思われます。

エスシタロプラムには濃度依存的にQT延長を起こすリスクがあり、承認審査では次のようなやりとりがありました。

海外で実施されたThoroughQT試験においてQTYc間隔の延長が認められており、国内臨床試験においても本剤投与群で用量依存的及び血漿中濃度依存的なQTc間隔の延長が認められております。

国内臨床試験において、QTcF間隔及びQTcB間隔が450msecを超えた症例又はベースラインからの変化量が30msecを超えた症例が認められておりますが、これらの症例で認められたQT延長以外の心血管系の有害事象は、心電図ST-T部分異常、心電図ST部分下降及び左脚ブロックであり、いずれも軽度の事象であり、臨床上問題となるものではありませんでした。

これらを踏まえ、添付文書においては、慎重投与の項で「不整脈又はその既往歴のある患者、先天性QT延長症候群の患者又はQT延長を起こすことが知られている薬剤を投与中の患者、うっ血性心不全、低カリウム血症の患者」を規定すると共に、肝機能障害患者及び高齢者では本剤の血漿中濃度が上昇すること、また本剤がCYP2C19で代謝され、CYP2C19PMの患者では血漿中濃度が高くなる可能性があることから、「用法・用量に関連する使用上の注意」の項において、これらの患者に対しては上限を10mgとする等、慎重に投与するよう、注意喚起しております。

2011年2月21日　薬事・食品衛生審議会　医薬品第一部会議事録

出典: www.mhlw.go.jp

☑️実臨床においてはリスク因子があっても心電図検査に至ったケースは少ない

2013年度に鹿児島大学病院で調査が行われています。

レクサプロ錠を服用された患者は96名(入院25名、外来71名)のうち、

・レクサプロ錠を10mg以上服用し、肝機能などの理由で減量の必要性を考慮すべき患者は、96名中27名でした。
・そのうち心電図が検査されていたのは6名のみで、検査が望ましいと思われる患者の1/5に留まりました。

・一方、心電図が検査された全ての患者は、34名(入院20名、外来14名)でした。
・そのうち28名がレクサプロ錠の減量を考慮し、10mg以下で服用していました。

報告書では次のように結論しています。

レクサプロ錠を減量する必要のある患者は多く、レクサプロ錠のQT延長のリスクが考慮されていないために、心電図を検査されていないものと推測された。

肝代謝型薬剤の抗うつ薬エスシタロプラムの副作用リスク評価

出典: kaken.nii.ac.jp

☑️エスシタロプラムのQT延長リスクは、女性・うっ血性心不全・高齢者・肝機能障害・電解質異常（K・Mg）

この調査ではQT延長のリスク因子についても検討しています。添付文書での注意喚起が追認された形になっています。

心電図が検査されていた患者では, QTc間隔の平均は(Fridericia補正法, Bazett補正法で評価)は、424/416msであり、450以上が4名、480以上が2名だった。

QTc間隔が480以上の2名は、レクサプロ錠10mgで服用されており、QT延長のリスクとして、女性・うっ血性心不全・高齢者(60歳以上)では一致したが、低カリウム血症や添付文書で減量を考慮するように記載ある肝機能障害(Child-Pugh分類A)はみられず、投与前の心電図を検査している1名は、レクサプロ錠追加後のQTc間隔増加はみられなかった。

肝代謝型薬剤の抗うつ薬エスシタロプラムの副作用リスク評価

出典: kaken.nii.ac.jp

☑️複数のリスク因子が重なってQT延長を起こす

エスシタロプラムの過量投与が常にQT延長を起こすわけではありません。複数のリスク因子が重なった場合、QTc間隔>450msecのQT延長を来すと考えられます。

我々のレビューでは、シタロプラムによるQTc間隔延長またはTdPは、シタロプラムの過量投与時、および/または、高齢、既存の心疾患、複数の内科疾患、電解質異常（低カリウム血症、低マグネシウム血症）、QTc延長薬の併用といった確立した危険因子が存在する場合に発生している。

これらの危険因子やその他の危険因子（ベースラインのQTc延長、他の薬剤による代謝阻害、肝障害）は、規制当局の警告で強調されており、シタロプラムやエスシタロプラムのようにQTc間隔をわずかに延長する薬剤では特に重要であろうと思われる。医師は、これらの薬剤を処方する際には、これらの危険因子に留意すべきである。

A consensus statement for safety monitoring guidelines of treatments for major depressive disorder

出典: www.ncbi.nlm.nih.gov

☑️QT延長、心室頻脈についてRMPでの注意喚起

レクサプロ®によるQT延長、心室頻拍（torsades de pointes を含む）についてRMPには次のように書かれています。

健康成人117例を対象としたプラセボ対照二重盲験比較試験（Thorough QT 試験）において、本剤の治療量を超えた用量（30mg/日）は QTcF 延長作用陽性であった。

海外の自発報告においてQT 延長、心室頻拍（torsades de pointes を含む）の副作用が報告されている。国内臨床試験において心室頻拍の副作用は認められていないが、 本剤と因果関係が否定できないQT 延長が0.73%（8/1099 例）認められており、製造販売後においてQT延長、心室頻拍（torsades de pointes を含む）の副作用が報告されている。

出典: www.pmda.go.jp

☑️リスクを最小化するための活動

RMPでは、次のような対策を策定しています。

リスク最小化活動の内容及びその選択理由：

【内容】

・通常のリスク最小化活動として、添付文書の「禁忌」、「用法及び用量に関連する注意」、「特定の背景を有する患者に関する注意 　合併症・既往歴等のある患者」、「重要な基本的注意」及び「重大な副作用」の項及び患者向け医薬品ガイ ドに記載して注意喚起する。

・追加のリスク最小化活動として、以下を実施する。

・患者向け資材(レクサプロ錠 10mg、20mg を服用される社交不安症（SAD）の患者さまとご家族の方へ)の作成、配布

【選択理由】

・当該副作用の発現状況について医療従事者に対し確実に情報提供し、適正な使用に関する理解を促し、安全性の確保を図る。

・QT延長あるいは心血管系障害を有する患者、今まで心電図検査で指摘を受けたこ とがある患者には主治医に伝えるよう注意喚起を行うため、患者向け資材を医療機関に配布する。

出典: www.pmda.go.jp

☑️まとめ

エスシタロプラムが主としてCYP2C19で代謝され、PMではAUCが2倍になること、また用量依存的にQT延長のリスク因子になること、実臨床では心電図を検査している機会が充分でないことが分かりました。

たとえ過量投与になってもエスシタプロラム単独ではＱＴ延長に至らない場合もありますが、他のリスク因子と重なった場合は注意が必要です。

また遺伝子多型の検討はされていませんが、既存の心疾患を有する患者にエスシタプロラムを投与してTdPに至った報告がありました。

患者の有するリスク因子を評価し、投与の可否を考える、低用量から開始する、増量する場合は注意を払い、場合によっては心電図をとる事が、エスシタプロラムによるQT延長やTdPを回避するために重要と思われます。

Escitalopram Induced Torsade de Pointes and Cardiac Arrest in a Patient With Surgically Treated Mitral Valve Prolapse

出典: www.ncbi.nlm.nih.gov

☑️会員のススメ

クリック会員について

会員になりませんか？

最終更新日2022年2月26日

☑️コラム

職場の悩みはありませんか？

わたしも最初の職場がどうしても合わず、1年足らずで退職。今の職場は上司や同僚に恵まれ、毎日楽しく働いています。

あなたが現状に悩んでいるのであれば、専門家に相談してみてはいかがでしょうか？

転職を考える場合、現在の環境から離れることを一番に考えてしまいがちですが、転職先には現在の職場にない問題があります。

わたしはラッキーでしたが、転職後の方が辛い思いをしてしまった、と言う話も耳にします。

自分に適した職場を見つけるためには、頼れるスタッフに協力してもらうことが重要です。

回り道のように見えますが、転職を成功させるための最短の近道と思います。

あなたも１歩踏み出してみてはいかがでしょうか？

スポンサーリンク
完全無料！１分間の簡単登録
あります！今よりアナタが輝く職場
薬剤師の求人ならエムスリーキャリア

☑️推薦図書

薬物相互作用リテラシー

スポンサーリンク

スポンサーリンク

☑️拡散のお願い

にほんブログ村