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シクロスポリン併用によるミオパシーは非代謝性スタチンも注意が必要ですか

☑️はじめに

シクロスポリンはシンバスタチン等のスタチンと相互作用があることが知られています。

メカニズムとしてシクロスポリンによるCYP3A4阻害作用やP糖タンパク阻害作用がすぐに思いつきます。

ところが、プラバスタチン等の非代謝性スタチンでも併用によるAUC上昇が報告され、想定される相互作用のメカニズムはそれだけではないようです。

シクロスポリンが肝取り込みトランスポーターOATP1B1を阻害することも、スタチンとの相互作用で一定の役割を果たしていると考えられます。

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出典: twitter.com

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☑️シクロスポリンとシンバスタチンで横紋筋融解症を来した例

73 歳の女性が、長年患っていた乾癬の急性増悪を訴えて受診しました。症状が重篤であったためシクロスポリンを開始し、2週間で寛解しました。

治療開始後、全血球数、尿素、電解質には異常がありませんでしたが、筋肉痛を訴え、既知の多発性硬化症に起因すると診断されました。

3週間後、彼女は下痢と嘔吐で入院しました。再度の血液検査でクレアチニン（528μmol/L（正常範囲NR 45〜84μmol/L））、尿素（32.6mmol/L（NR 2.5〜7.8mmol/L））とクレアチンキナーゼ（6792 IU/L（NR 25〜200 IU/L））が上がり、推定糸球体ろ過率7と低下していることが判明。

シクロスポリンとシンバスタチンの相互作用により、横紋筋融解症に続発する急性腎障害と診断されました。胃腸炎による脱水が発症を助長したと考えられました。腎機能を安定させるために血液濾過が必要でしたが、完全に回復しました。

Yakeen Hafouda,et al.

Double trouble: ciclosporin-simvastatin coinduced rhabdomyolysis

BMJ Case Rep . 2019 Nov 25;12(11)

出典: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

☑️シクロスポリンについて

シクロスポリンは、T細胞の活性化に関与するサイトカインの転写を阻害することにより作用する、処方頻度の高い免疫抑制剤です。

高血圧、歯肉増殖症、高脂血症が報告されています。 シクロスポリンは治療域が狭いため、服用中の患者さんには慎重なモニタリングが必要です。

シクロスポリンはCYP3Aの基質であるとともに、CYP3Aの阻害作用があります。したがって、スタチン、カルシウム拮抗薬、マクロライドなど、さまざまな薬剤と相互作用を起こす可能性があります。

☑️スタチンについて

アトルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチンなどのスタチンは、HMG-CoA還元酵素を阻害することにより作用する脂質低下剤です。

これらの薬剤は薬物動態学的な変動が大きく、相互作用に臨床上意味のある場合が多いです。アトルバスタチン、およびシンバスタチンはCYP3A4経路で代謝される基質です。

一方、プラバスタチンはCYP3A4によって部分的にしか代謝されず、主代謝物である3-α-isoプラバスタチンは胃酸分解により生成され、主に腎臓から排泄されます。

☑️スタチン関連筋症状について

横紋筋融解症は、CKおよびクレアチン値の有意な上昇に伴う筋肉症状からなる臨床診断です。

発症は激しい運動にしばしば関連しますが、健康に関連した要因、および人口統計学的な要因は、スタチンによる横紋筋融解症を発症しやすくします。

これらの要因のうち、高齢、胃腸炎による脱水、多臓器疾患および多剤併用（今回はシクロスポリン）等は、今回の症例患者にも認められました。

また横紋筋融解症に至らないミオパシーも、シクロスポリンとスタチンを同時に服用している患者において、多くの症例が発生すると考えられます。

☑️スタチンとシクロスポリンの併用でスタチンの血漿中濃度が上昇

スタチンとシクロスポリンの相互作用の最初の事例は、心臓移植患者において報告されました。

その後、複数の薬物動態学的研究により、この相互作用が検討されましたが、その多くは心臓や腎臓の移植患者におけるもので、乾癬患者におけるものではありません。

シクロスポリン治療を受けている5人の腎移植患者において、非移植患者5人と比してシンバスタチンの全身曝露量が3倍多いことを示す報告があります。

Asberg A,et al

Interactions between cyclosporin and lipid-lowering drugs.

Drugs 2003;63:367–78.

出典: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

☑️CYP3AとP糖タンパクを介在する仮説

主なメカニズムとして、CYP3A4と排出ポンプのP糖蛋白の阻害作用が提案されましたが、正確なメカニズムはまだ分かっていません。

フルバスタチンは主にCYP2C9で代謝され、シクロスポリンとの相互作用が少ないことから、CYP3A4経路の役割が示唆されます。

しかし、CYP3A4が主代謝経路であるかに関わらず、シクロスポリンと併用した場合、全スタチンの全身曝露量が増加することに変わりなく、CYP3A4阻害が唯一の機序であることはありえません。

併用によるAUC上昇はCYP3A4で代謝されるアトルバスタチン6-9倍、シンバスタチン3-8倍、一方CYP3A4で代謝されないフルバスタチン3倍、プラバスタチン5-12倍と報告があります。

平田睦子ほか

シクロスポリンによるスタチン系薬剤の著しい血中濃度増加作用と その機序及び添付文書における情報の解析

Bull. Natl. Inst. Health Sci., 123, 37-40 (2005)

出典: www.nihs.go.jp

☑️OATPを介在する仮説

もう一つ考えられる機序は、肝臓におけるスタチンの輸送の阻害です。

有機アニオン輸送ポリペプチド（OATP）は、薬物動態に重要な膜輸送体ファミリーです。OATP1B1は、肝細胞の洞底膜に発現し、スタチンなどの薬物の肝への取り込みを媒介します。

シクロスポリンはOATP1B1トランスポーターを阻害することが分かっており、シクロスポリンとスタチン間の相互作用を示す別のメカニズムと考えられます。

☑️OATP遺伝子変異とミオパシーリスク

さらに、OATP1B1トランスポーターには顕著な遺伝子多型が存在し、薬物動態の個人間変動を説明する一助となっています。

SCLO1B1遺伝子の一塩基変異は、OATP1B1のシンバスタチン輸送能力を低下させ、スタチンによるミオパシーのリスクを増大させます。

本症例の報告対象ではありませんが、薬理ゲノム学の進歩は集団内の薬剤反応の変動を理解するのに役立つと考えられます。

E Link, et al.

SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy–a genomewide study

N Engl J Med . 2008 Aug 21;359(8):789-99.

出典: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

☑️まとめ

シクロスポリンとスタチンの相互作用について概観しました。

メカニズムとして、シクロスポリンによるCYP3AおよびP糖タンパクの阻害作用の他に、薬物トランスポーターOATPの阻害が想定されています。

CYP3A4で代謝されるシンバスタチンやアトルバスタチンだけでなく、プラバスタチン等の非代謝性スタチンも併用に注意が必要と考えられます。

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最終更新日2022年8月27日

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