論文紹介:「臨床分離株におけるレスピラトリーキノロンの薬剤感受性調査とモンテカルロシミュレーションによる有効性の評価」

論文紹介:「臨床分離株におけるレスピラトリーキノロンの薬剤感受性調査とモンテカルロシミュレーションによる有効性の評価」
小阪直史ほか Feb. 2016 THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 69-127 (27)
http://jja-contents.wdc-jp.com/pdf/JJA69/69-1/69-1_27-40.pdf

要点:論文から、肺炎球菌に対するレボフロキサシン、ガレノキサシンの有効性(モンテカルロシュミレーションによるPK/PDターゲット値達成率)に関する記述を抜き出した。LVFX、GRNXのターゲット値達成率は、それぞれS. pneumoniae(86.9%,100%)だった。腎機能障害時に用いられる投与量について検討したところ、LVFXのターゲット値達成率低下は著しく、特にCLcrが50mL/min付近での達成率は減量前の6割程度まで低下した。一方で、GRNXはPK/PDターゲット値達成率への影響はほとんど認められなかった。

キロノンは処方頻度の増加に伴い、様々な菌で耐性化が進んでいます。肺炎球菌も同様で、2014年の厚生労働省院内感染対策サーベイランス(JANIS)では、分離された肺炎球菌(髄液検体外)の3.4%にキノロン耐性が報告されています1)。本論文では肺炎球菌に対するLVFX,GRNXの有効性を、モンテカルロシュミレーションによるターゲット値達成率を見ることで検討しています。

Craigの理論として有名ですが、キノロンのPK-PDパラメーターとしてf・AUC/MIC、f・Cmax/MICがあり、臨床効果や耐性菌選択との相関が報告されています。有効性の指標となるPK/PDターゲット値としてf・AUC/MIC値が用いられ、肺炎球菌などの連鎖球菌では30以上が必要とされます2)。

肥満と分布容積に関連する事項ですが、PAIら3)は病的肥満患者68例(BMI≧40kg/m2)に対してLVFXの血中濃度測定を行い、ベイジアン法を用いてPKパラメーターを算出した結果、LVFX投与量は実体重に基づき用量設定を行うのでは無く、理想体重を用いた推定CLcrに基づき設定されるべきであると報告しています。また、LUQUEら4)は病的肥満患者(179kg, BMI: 56.2kg/m2, CLcr:78mL/min)に対してLVFXを1日2回750mgを点滴静注で投与したケースレポートにおいて、LVFXに対する用量調節は不要と報告しています。また、GRNXの検討においても、体重60kgと100kgの患者比較においてCmaxとAUCは0.86倍の低下を認めたとしていますが、その程度は少ないとして1日1回400mgの用量変更は不要としています5)。これらの報告より、患者体重に基づくレスピラトリーキノロンの用量調節の必要性は少ないものと推察されます。

各薬剤の効果は、血漿中の遊離薬物濃度に依存するものとして、LVFX、GRNXの血漿蛋白結合率をそれぞれ30% 6)、75% 7)からf(非血漿蛋白結合率:%)を算出してPK-PD解析に用いています。各薬剤の用法用量は、本邦の添付文書に準じて、LVFXは500mgを1日1回投与、GRNXは400mgを1日1回投与としました。PK/
PDパラメーターはf・AUC0–24h/MIC (f×dose/CLcr/MIC)により各菌種におけるターゲット値の達成率を算出し、有効性を検討しました。ターゲット値はグラム陽性菌に対して30以上としました2)。

結果ですが、常用量を用いた場合、モンテカルロシュミレーションにより算出したLVFX、GRNXのターゲット値達成率は、それぞれS.pneumoniae(86.9%,100%)でした。

更に、腎機能によるPK/PDターゲット値達成率の影響を検討するため、CLcrを20から140mL/minまで変動させ、各レスピラトリーキノロンにおけるターゲット値達成率をMCSより算出しました。腎機能障害時(CLcr<50mL/min)に用いられる投与量(LVFX(250mg/日)、GRNX(200mg/日))について検討したところ、LVFXのPK/PDターゲット値達成率低下は著しく、特にCLcrが50mL/min付近でのS.pneumoniaeに対する達成率は減量前の6割程度まで低下しました。一方で、GRNXはPK/PDターゲット値達成率への影響はほとんど認められませんでした。

1) 厚生労働省院内感染対策サーベイランス (JANIS):http://www.nih-janis.jp/report/open_ report/2014/3/1/ken_Open_Report_201400.pdf
2) ANDERSSON, M. I. & A. P. MACGOWAN: Development of the quinolones. J. Antimicrob. Chemother. 51(S1): 1~11, 2003
3) PAI, M. P.; P. COJUTTI & F. PEA: Levofloxacin dosing regimen in severely morbidly obese patients (BMI ≥40 kg/m2) should be guided by creatinine clearance estimates based on ideal body weight and optimized by therapeutic drug monitoring. Clin. Pharmacokinet. 53: 753~762, 2014
4) LUQUE, S.; S. GRAU, M. VALLE, et al.: Levofloxacin weight-adjusted dosing and pharmacokinetic disposition in a morbidly obese patient. J. Antimicrob. Chemother. 66: 1653~1654, 2011
5) TANIGAWARA, Y.; K. NOZAWA, H. TSUDA, et al.: Optimal dose finding of garenoxacin based on population pharmacokinetics/pharmacodynamics and Monte Carlo simulation. Eur. J. Clin. Pharmacol. 68: 39~53, 2012
6) FREI, C. R.; N. P. WIEDERHOLD & D. S. BURGESS: Antimicrobial breakpoints for Gram-negative aerobic bacteria based on pharmacokineticpharmacodynamic models with Monte Carlo simulation. J. Antimicrob. Chemother. 61:
621~628, 2008
7) VAN WART, S.; L. PHILLIPS, E. A. LUDWIG, et al.: Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of garenoxacin in patients with community-acquired respiratory tract infections. Antimicrob. Agents Chemother. 48:4766~4777,2004



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