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中薬の使用は非代償性肝硬変患者の総死亡率に関連しますか

☑️はじめに

肝硬変は肝臓の瘢痕化を伴う慢性肝疾患です。

肝細胞癌と関連し、台湾では主要な死亡原因の一つです。

肝硬変は代償性と非代償性に分類され、非代償性の場合、症状が進行しやすく、急速な悪化を伴うことが多いです。

腹水や消化管出血、微生物感染、肝性脳症が出現した後、急速に進行して死に至るか、肝移植が必要となります。

肝硬変の管理は、肝臓に関連した罹患率や死亡率を予防し、生活の質を改善することに重点が置かれることが少なくありません。

これらの患者に対する効果的な治療戦略を開発し、提供することが急務です。

プロローグ

💻…中薬治療群は非治療群と比較して総死亡率のハザード比が低かった（多変量解析：p＜0.0001、aHR：0.54、95％CI：0.42-0.69）

出典: twitter.com

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☑️肝硬変について

肝硬変は、肝臓の瘢痕化（肝線維化）を伴う慢性肝疾患です。

肝硬変は肝細胞癌の発生と関連しており、また、世界的な肝疾患における罹患率および死亡率の主な原因の1つです [1] 。

台湾では、肝硬変は死亡原因のトップ10に入ります。

肝硬変は、細胞外マトリックスタンパク質の過剰蓄積を伴う肝機能の制限を特徴とします。

アルコール中毒、B型肝炎および/またはC型肝炎ウイルス感染、非アルコール性脂肪性肝炎によって肝障害が引き起こされます。

その肝障害に対する創傷治癒反応が肝硬変です [3] 。

☑️代償性肝硬変と非代償性肝硬変

臨床的には、肝硬変には代償性肝硬変と非代償性肝硬変があります [4] 。

代償性肝硬変は、肝機能が低下しているものの比較的保たれているのが特徴です。

また非代償性肝硬変は肝機能が広範囲かつ進行性に低下しているものと考えられます。

腹水が最も頻度の高い症状であり、消化管出血、微生物感染、肝性脳症がこれに続きます。

これらの症状が出現した後、この疾患は通常、急速に進行して死に至るか、肝移植が必要となります。

肝硬変の管理は、肝臓に関連した罹患率や死亡率を予防し、生活の質を改善することに重点が置かれることが少なくありません。

したがって、これらの患者に対する効果的な治療戦略を開発し、提供することが急務です。

☑️非代償性肝硬変患者に対する中薬の長期的影響

伝統的な中医学は補助療法として人気があり、肝疾患の罹患率と死亡率を低下させる可能性があります [5] 。

中薬は中医学に属し、台湾では疾患に関連する合併症や死亡率を改善するために、いくつかの疾患の補助療法として応用されています [6-15] 。

肝硬変は台湾における死因のトップ10のひとつであることから、今回紹介する研究は、台湾の重篤疾患患者登録簿から非代償性肝硬変患者に焦点を当てました。

本研究は、これらの非代償性肝硬変患者に対する中薬の長期的影響を調査するために計画されました。

☑️エビデンス

邦題は「台湾における非代償性肝硬変患者の中薬使用による総死亡率の低下」です。

【背景】

肝硬変は、肝疾患における罹患率と死亡率の主な原因の一つである。

中薬は古くから肝疾患の臨床治療に用いられてきた。

本研究は、非代償性肝硬変患者に対する中薬の使用頻度と処方パターンを調査し、総死亡率に対する中薬の長期的効果を評価することを目的とした。

【方法】

台湾の保険データーベースを基に後ろ向きコホート研究を実施した。

2000年から2009年の間に台湾で診断された非代償性肝硬変患者（ICD-9-CMコード：571.2、571.5、571.6）2,467人を重篤疾患患者登録簿から特定した。

このうち、149人の中薬使用者と298人の中薬非使用者を傾向スコアでマッチングさせた。

マッチングは年齢、性別、チャールソン併存疾患指数スコアで1：2の比率で行った。

【統計】

カテゴリーデータはカイ2乗検定で比較した。

年齢とチャールソン併存疾患指数スコアのp値は通常の、および対応のあるスチューデントのt検定で算出した。

調整された因子による総死亡リスクのハザード比は、Cox比例ハザードモデルで算出した。

12年間の総死亡の累積発生率はKaplan-Meier法とlog-rank検定を使用して評価した。

中成薬（中薬製品）の共時処方のペアは、Rソフトウエアのアソシエーションルールを使用して表示させた。

Cytoscapeネットワーク解析を使用して、中薬のネットワーク分析を行った。

【結果】

中薬治療群は非治療群と比較して総死亡率のハザード比が低かった（多変量解析：p＜0.0001、aHR：0.54、95％CI：0.42-0.69）。

Kaplan-Meier生存曲線は、中薬治療群の総死亡率の累積発生率が非治療群よりも低いことを示した（層別log-rank検定、p=0.0002）。

アソシエーションルールマイニングとネットワーク分析の結果、中薬の共時処方パターンは茵蔯蒿湯→竜胆瀉肝湯が最も高い支持度（3.81%）を示した。

次いで山梔子→茵蔯五苓散（3.57%）、白花蛇舌草→大黄（3.38%）の順であった。

【データマイニングの指標】

アソシエーション分析…
「支持度」「信頼度」「リフト値」をもとに、「ある事象が発生した場合に付随して別の事象も発生する」という連動性がある組み合わせを求めるもの。

＊支持度（x）（％）＝x製品とy製品の処方頻度／総処方数×100％
＊信頼度（x → y）（％）＝x製品とy製品の処方頻度／x製品の処方頻度×100％
＊P (y) (%) = y製品の処方頻度 / 総処方数 × 100%
＊リフト値 = 信頼度 (x → y) (%) / P (y) (%)

支持度（Support）とは、全ての処方の中で、x製品とy製品が同時に処方された割合を示す指標。信頼度（Confidence）とは、x製品を処方された処方の中で、製品xと製品ｙが同時に処方された割合を表す指標。リフト値（Lift）とは、x製品を処方された処方の中で、x製品とy製品が同時に処方された割合が、y製品を処方された割合に比べてどの程度多いかを表す指標。

【結論】

中薬は補助療法として、肝硬変患者の総死亡リスクを低下させる可能性がある。

中薬の処方パターンとネットワーク分析により、中薬が肝臓で抗線維化活性を示し、非代償性肝硬変における総死亡率を軽減する可能性があることが示された。

非代償性肝硬変患者における中薬の安全性と有効性に関する知識を深めるために、さらなる研究が必要である。

【キーワード】

代償性肝硬変、中薬、総死亡率、肝線維症

Decreased overall mortality rate with Chinese herbal medicine usage in patients with decompensated liver cirrhosis in Taiwan

Fuu-Jen Tsai et al.
BMC Complement Med Ther. 2020; 20: 221.

出典: www.ncbi.nlm.nih.gov

☑️結果の概略

本研究は、中医学治療が非代償性肝硬変患者における総死亡リスクの低下と関連することを示しました。

これらの患者の中で、中薬の共時処方パターンは茵蔯蒿湯→竜胆瀉肝湯が最も支持度の値が高く、それに山梔子→茵蔯五苓散、白花蛇舌草→大黄が続きました。

本研究の目的は、これらの患者の肝線維化およびその後の総死亡率に対するこれらの生薬の潜在的な効果を探索することでした。

☑️肝硬変について

肝硬変は、I型、III型、IV型コラーゲンタンパク質、弾性線維、フィブロネクチン、ラミニン、プロテオグリカンなど、さまざまな種類の細胞外マトリックス（ECM）タンパク質の複合体によって特徴づけられる肝臓の瘢痕化の後期段階です [19] 。

アルコール依存症、B型肝炎および/またはC型肝炎ウイルス感染、非アルコール性脂肪性肝炎は、創傷治癒反応（線維形成）を誘導し、マトリックスメタロプロテアーゼの組織インヒビター（TIMP）の過剰発現を伴うECMの余分な合成を引き起こす可能性があります [20] 。

☑️抗線維化薬の候補

現在、in vitro、動物実験、および/または臨床患者において抗線維化活性を示す抗線維化薬の候補がいくつか存在します [21, 22]。

これらには、サイトカイン拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）誘導薬、プロスタノイド、血管作動性調節薬（vasoactive modulators）、ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）α作動薬、PPARγ作動薬、植物由来薬物、ファルネソイド-X-受容体作動薬などが含まれます[4, 21]。

これらの薬剤候補は、長期的あるいは短期的に組み合わせて使用することが可能です。

しかし、肝硬変患者に対するこれらの抗線維化薬候補の組み合わせの長期的な安全性については、まだ解明されていません。

☑️本研究は中薬の保護効果を示唆

本研究の結果は、中薬がこれらの非代償性肝硬変患者において保護効果を有する可能性を示唆しています。

同様の結果は、全対象者（マッチング前）でも観察されました（原著　表1、表S2、図S1）。

これらの結果から、全対象者およびマッチング対象者のいずれにおいても、中薬投与は、代償性肝硬変患者における総死亡リスクの低下と関連していることが示唆されました。

さらに、中薬使用者は中薬非使用者よりも総死亡リスクが低いことが、重篤疾患患者登録簿のデータベースおよび外来・入院患者のデータベースの両方から示され、本研究における選択バイアスが存在しない可能性が示唆されました（原著　表S3、表S4、図S2、および図S3）。

真に、中薬が台湾で長い間、肝疾患の臨床治療に使用されてきたという証拠が増えつつあります［15、23-26］。

☑️薬理効果の推察

この結果は、肝硬変におけるこれらの中薬の薬理効果を検討する動機付けとなります。

非代償性肝硬変患者に対するアソシエーションルールマイニングを用いて決定された共時処方パターンのうち、茵蔯蒿湯→竜胆瀉肝湯が最も高い支持度を示し、山梔子→茵蔯五苓散および白花蛇舌草→大黄がそれに続きました。

ネットワーク分析によると、これら3つの強い共時処方パターンは互いに独立しているようです。

中医学の理論に基づけば、茵蔯蒿湯と竜胆瀉肝湯は、人体から熱と湿を除去（清熱化湿）し、肝の調節と黄疸の寛解を改善する（肝胆湿熱を改善する）ために用いられる、作用の強い方剤です。

実際、古代中国では肝臓病の治療に用いられており、台湾では現在でも慢性肝炎の治療に用いられています[27, 28]。

☑️茵蔯蒿湯について

茵蔯蒿湯は、茵蔯蒿（Artemisia capillaris Thunb.）、山梔子（Gardenia jasminoides J.Ellis）、大黄（Rheum palmatum L.）の3つの生薬から構成されています。

茵蔯五苓散は、五苓散に茵蔯蒿（Artemisia capillaris Thunb.）を加えたもので、台湾では慢性肝炎や肝硬変によく処方されています [15, 27]。

茵蔯蒿湯は、ラットやマウスのモデルにおいて、肝臓を線維化や酸化ストレスから保護することが示されています[29-34]。

茵蔯蒿湯の中でも、茵蔯蒿と大黄の生薬抽出物は、ラットの肝臓において抗線維化作用を示しました [35, 36]。

クロロゲン酸とウンベリフェロンは、茵蔯蒿の天然化合物であり、肝線維化から保護します [37-39]。

ゲニポシド、ゲニピン、クロシンは山梔子の天然化合物で、肝臓の抗線維化活性も示します [40-42]。

エモジンとレインは大黄の天然化合物で、肝線維症を緩和します [43-45]。

☑️竜胆瀉肝湯と白花蛇舌草

竜胆瀉肝湯は10種類の生薬から構成されています [27]。

竜胆瀉肝湯には、スウェルチアマリン、ゲニポシド、バイカリンの3つの天然化合物が同定されており、肝臓における抗線維化活性を示しています [40, 46-48]。

白花蛇舌草（ Oldenlandia diffusa (Willd.) Roxb.）は、肝炎や肝がんの治療薬としてよく知られています [49, 50]。

オレアノール酸とウルソール酸は白花蛇舌草の2つの天然化合物です[51]。

オレアノール酸の誘導体は、ラット肝臓において抗線維化作用を示しました [52]。ウルソール酸は、マウスとラットの肝臓で抗線維化効果を示すことが示されています[53-56]。

☑️アソシエーションデータマイニングとネットワーク解析

共時処方パターンのアソシエーションデータマイニングとネットワーク解析を実施しました。

最も強力な薬効を持つ中薬の併用パターン（茵蔯蒿湯→竜胆瀉肝湯；支持度：3.81％、信頼度：43.24％、リフト値：4.83）は支持度の最高値を示し、この併用パターンが非代償性肝硬変の治療に最も有意な関連性があることを示唆しています。

これに続いて、山梔子→茵蔯五苓散（支持度：3.57％、信頼度：68.53％、リフト値：4.80）と白花蛇舌草→大黄（支持度：3.38％、信頼度：63.05％、リフト値：6.65）が続きました。

CHMネットワークを調査するために、CHMの組み合わせ、併用パターン、および構成されたネットワークが特定され、描画されました (原著　図3）。

主要なCHMクラスターは２つあり、１番目のCHMクラスターは茵蔯蒿湯、竜胆瀉肝湯、半夏瀉心湯、加味逍遙散、丹参、三七人参でした。

2番目の主要なCHMクラスターは、茵蔯五苓散、白花蛇舌草、大黄、山梔子でした。

茵蔯蒿湯、茵蔯五苓散、竜胆瀉肝湯、白花蛇舌草は肝臓において抗線維化活性を示し、肝硬変における総死亡率を減少させる可能性が示されました。

本研究により、中薬を用いた補助療法が、肝硬変患者の総死亡率を減少させるのに有用である可能性が示されました。

☑️研究の限界

本研究の限界には、患者教育、生活習慣-食事、行動、職業、肝機能の血液生化学的分析およびその他の臨床診断データに関する情報の欠如が含まれます。

本研究は、肝線維化に対するこれらの薬剤の安全性と有効性、薬物相互作用の可能性に関する今後の研究の方向性を示すものです。

さらに、この点に関しては、前向き研究またはアドホックにデザインされた臨床試験が必要です。

中薬および関連天然化合物の肝線維症に対する保護作用の機能的研究も必要です。

☑️まとめ

台湾の非代償性肝硬変患者において、中薬の使用は、総死亡リスクのハザード比を低下させました。

中薬の共時使用パターンは茵蔯蒿湯→竜胆瀉肝湯が最も高い支持度を示し、山梔子→茵蔯五苓散、白花蛇舌草→大黄がそれに続きました。

中薬の使用は、非代償性肝硬変患者の総死亡リスクを低下させる可能性があります。

しかし、安全性と有効性を最適化するためにはさらなる研究が必要です。

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最終更新日2024年12月7日

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