CKDにおいて乳酸アシドーシスのリスク上昇があると言う結果は得られなかった。

前回のブログで、腎機能低下している患者にメトホルミンを投与する場合は注意が必要と書きました。2002年にCKDと言う概念が提唱され、腎臓病診療の標準化がなされています。「ビグアナイド薬の適正使用に関するRecommendation」においては、eGRR<30mL/min/1.73m^2の患者には投与禁忌とされていますが、腎機能がそこまで低下していない患者において、メトホルミンを投与すると、乳酸アシドーシスの発症は増加するのでしょうか。

CKDへのメトホルミン投与を評価したメタ分析が報告されています1)。この検討では、CKDにおいて乳酸アシドーシスのリスク上昇があると言う結果は得られませんでした。このメタ分析の結論は、以下のように要約されます。

①標準化eGFR45-60mL/min/1.73m^2で、腎機能が安定していれば、メトホルミンは使用可能である。
②腎機能が不安定であったり、増悪傾向があれば、メトホルミンの使用は避けるべきである。
③徐々に腎機能悪化し、それが糖尿病が原因と考えられる場合、標準化eGFR30-45mL/min/1.73m^2程度まではメトホルミンの継続は可能である。ただし、腎機能に応じた減量は必要である。
④標準化eGFR<30mL/min/1.73m^2では、メトホルミンは使用しない方がよい。

以下に、引用文献の英語・日本語(機械翻訳)アブストラクトを掲載しておきます。

1)[JAMA.2014 Dec 24-31;312(24):2668-75]PMID:25536258
出典「ホスピタリストのための内科診断フローチャート」

See comment in PubMed Commons below
JAMA. 2014 Dec 24-31;312(24):2668-75. doi: 10.1001/jama.2014.15298.
Metformin in patients with type 2 diabetes and kidney disease: a systematic review.
Inzucchi SE1, Lipska KJ1, Mayo H2, Bailey CJ3, McGuire DK4.
Author information
1Section of Endocrinology, Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut.
2Health Sciences Digital Library and Learning Center, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas.
3School of Life & Health Sciences, Aston University, Birmingham, United Kingdom.
4Division of Cardiology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas.
Abstract
IMPORTANCE:
Metformin is widely viewed as the best initial pharmacological option to lower glucose concentrations in patients with type 2 diabetes mellitus. However, the drug is contraindicated in many individuals with impaired kidney function because of concerns of lactic acidosis.

OBJECTIVE:
To assess the risk of lactic acidosis associated with metformin use in individuals with impaired kidney function.

EVIDENCE ACQUISITION:
In July 2014, we searched the MEDLINE and Cochrane databases for English-language articles pertaining to metformin, kidney disease, and lactic acidosis in humans between 1950 and June 2014. We excluded reviews, letters, editorials, case reports, small case series, and manuscripts that did not directly pertain to the topic area or that met other exclusion criteria. Of an original 818 articles, 65 were included in this review, including pharmacokinetic/metabolic studies, large case series, retrospective studies, meta-analyses, and a clinical trial.

RESULTS:
Although metformin is renally cleared, drug levels generally remain within the therapeutic range and lactate concentrations are not substantially increased when used in patients with mild to moderate chronic kidney disease (estimated glomerular filtration rates, 30-60 mL/min per 1.73 m2). The overall incidence of lactic acidosis in metformin users varies across studies from approximately 3 per 100,000 person-years to 10 per 100,000 person-years and is generally indistinguishable from the background rate in the overall population with diabetes. Data suggesting an increased risk of lactic acidosis in metformin-treated patients with chronic kidney disease are limited, and no randomized controlled trials have been conducted to test the safety of metformin in patients with significantly impaired kidney function. Population-based studies demonstrate that metformin may be prescribed counter to prevailing guidelines suggesting a renal risk in up to 1 in 4 patients with type 2 diabetes mellitus–use which, in most reports, has not been associated with increased rates of lactic acidosis. Observational studies suggest a potential benefit from metformin on macrovascular outcomes, even in patients with prevalent renal contraindications for its use.

CONCLUSIONS AND RELEVANCE:
Available evidence supports cautious expansion of metformin use in patients with mild to moderate chronic kidney disease, as defined by estimated glomerular filtration rate, with appropriate dosage reductions and careful follow-up of kidney function.

Comment in
Metformin Use in Type 2 Diabetes Mellitus With CKD: Is It Time to Liberalize Dosing Recommendations? [Am J Kidney Dis. 2015]
Metformin should not be contraindicated in patients with type 2 diabetes and mild to moderate renal impairment. [Evid Based Med. 2015]
PMID:
25536258
PMCID:
PMC4427053
DOI:
10.1001/jama.2014.15298
[PubMed – indexed for MEDLINE]
Free PMC Article

以下、Googleによる機械翻訳。

抽象
重要性:
メトホルミンは、2型糖尿病患者のグルコース濃度を低下させるための最善の初期薬理学的選択肢として広く見られている。しかし、この薬物は、乳酸アシドーシスの懸念から、腎機能障害を有する多くの個体において禁忌である。

目的:
腎機能障害を有する個人におけるメトホルミン使用に関連する乳酸アシドーシスのリスクを評価すること。

証拠開示:
2014年7月、私たちは、1950年から2014年までの間、ヒトのメトホルミン、腎臓病、乳酸アシドーシスに関する英文記事をMEDLINEおよびCochraneデータベースで検索しました。レビュー、手紙、論説、症例報告、小文字シリーズ、トピック分野に直接関係しなかったか、または他の除外基準を満たした原稿。元々の818項目のうち、薬物動態学/代謝研究、大規模症例シリーズ、後ろ向き研究、メタアナリシス、および臨床試験を含む65件がこのレビューに含まれた。

結果:
メトホルミンは腎臓から排除されるが、薬物レベルは一般的に治療範囲内にとどまり、軽度から中等度の慢性腎疾患(推定糸球体濾過率、1.73m 2あたり30〜60mL /分の推定値)で使用すると乳酸濃度は実質的に上昇しない。メトホルミン使用者における乳酸アシドーシスの全発生率は、研究によって約3人/10万人年から10人/10万人年で変化し、一般に糖尿病患者全体のバックグラウンド率と区別できません。慢性腎臓病のメトホルミン治療患者における乳酸アシドーシスのリスクの増加を示唆するデータは限られており、腎機能が著しく低下した患者のメトホルミンの安全性を試験するためのランダム化比較試験は行われていない。人口ベースの研究では、メトホルミンが、2型糖尿病患者4人中1人(殆どの報告では、乳酸アシドーシス率の増加に関連していない)における腎臓リスクを示唆する優良ガイドラインに反して処方される可能性があることが示されています。観察研究は、その使用のための慢性腎臓禁忌を有する患者においてさえも、大血管の結果に対するメトホルミンの潜在的利益を示唆している。

結論と関係:
利用可能な証拠は、推定糸球体濾過率によって定義されるように、軽度から中等度の慢性腎疾患患者におけるメトホルミン使用の慎重な拡大を援助し、適切な用量の減少および腎機能の慎重なフォローアップを支援する。



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