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保存期の糖尿病性腎症患者への中薬は長期転帰と関連しますか

☑️はじめに

慢性腎臓病（CKD）は、世界的に高い併存疾患率と死亡率を持ち、特に糖尿病性腎症が主要な原因の一つとされています。

糖尿病患者の約20～30％がCKDを発症し、その進行が末期腎不全（ESRD）につながることが多いです。

保存期はESRDの前段階として重要ですが、保存期患者に対する有効な治療法は限られており、主にRAS阻害薬やサプリメントの研究が進んでいます。

中薬はアジア諸国で広く使用され、腎保護作用が期待されています。

これまでの研究では、中薬が腎機能の改善や腎代替療法開始の遅延に寄与する可能性が示唆されていますが、保存期糖尿病性腎症患者への適用については不明な点が多いです。

今回紹介する研究では、保存期糖尿病性腎症患者における中薬使用が長期転帰に与える影響を評価し、使用された中薬を特定することを目指しています。

プロローグ

💻…中薬の使用は全死亡の低下（0.22vs0.56；log-rank検定：p＜0.001）と関連していた。

また、全死亡リスクは調整ハザード比0.42（95％CI：0.36-0.49；p＜0.001）であった。

さらに全死亡リスクは中薬の使用期間が長くなるにつれて減少し、その傾向はoverlap weight法および人口統計学的共変量の調整の有無にかかわらず、各モデル間で一貫していた。

出典: twitter.com

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☑️糖尿病性腎症について

慢性腎臓病（CKD)は、併存疾患および死亡率の高さから、世界的な負担となっています（Bikbovら） 。

CKDは症候群と考えられており、様々な病因に起因する可能性があります（Vallonと Komers、2011）。

糖尿病性腎症はCKDの主要な原因の一つであり、CKD患者の20～30％を占めています（SoldatosとCooper、2008）。

2010年のU.S. Renal Data Systemの報告によると、糖尿病患者10,000人あたり、毎年20人の患者が末期腎不全（ESRD）と診断されています（Greggら）。

一方、保存期はESRD発症前の最も重要な段階の1つです（Singhalら、2014）。

それにもかかわらず、保存期のCKD患者に対する安全性や有益性については、RAS阻害薬やケトアナログ系サプリメントなど、一部の薬剤しか研究されていません（Wuら、 2013; Liら、 2019a）。

保存期の糖尿病性腎症患者に関する情報は、はるかに少ないものです。

☑️保存期の糖尿病性腎症と中薬

一方、中薬、鍼治療、または推拿を含む中医学の使用は、台湾を含むアジアの集団では珍しくありませんが、保存期のCKD患者に中薬が使用出来るかどうかは依然として不明です。

ほとんどの臨床研究や臨床試験で、中医学の使用はCKD患者に有益である可能性が示されていますが、特定の段階や長期的な転帰に関する情報が不足していました（Chenら）。

これまでの研究では、中薬が腎機能を改善し、腎代替療法の開始時期を遅らせるのに有用である可能性が証明されています。

例えば、6種類の生薬を含む煎剤である六味地黄丸は、2型糖尿病患者の腎不全発症を1年遅らせました（Hsuら )。

☑️中薬に腎保護作用の可能性

中薬はESRD発症前のCKD患者において腎保護作用を有する可能性があることが示唆されています（Linら、2015）。

また、病院データに基づく分析では、加味逍遙散と補陽還五湯がCKD患者に処方される煎剤の上位2つであり、腎機能低下を安定化させることができると結論づけています（Yangら、2014；Chenら、2018）。

さらに、9つのデータベースから2,719人の患者を対象とした20の研究を含む系統的レビューとメタアナリシスの研究があります。

そこでは、中薬の使用下でアルブミン尿が改善し、RAS阻害薬とともに中薬を使用することで推算糸球体濾過量（eGFR）が向上することが示されていますが、長期転帰は分析されていません（Zhangら､2019）。

☑️エビデンス

著者らは以前、保存期糖尿病性腎症患者に中薬が使用出来るかどうかは不明であるものの、すべての糖尿病性腎症患者において中医学治療がより良い転帰と関連する可能性があることを報告しています（Chenら）。

今回紹介する研究は、全死亡やESRDの発生など、保存期糖尿病性腎症患者の長期転帰と中薬の使用との関連を評価することを目的としています。

加えて、保存期糖尿病性腎症患者に処方された処方を分析し、これらの患者に使用されたコア中薬を明らかにしています。

邦題は、「保存期の糖尿病性腎症患者における中薬使用と長期転帰との関連： レトロスペクティブ集団ベースコホート研究」です。

【背景】

慢性腎臓病は、合併症が多く死亡率が高いために世界的な負担となっている。

糖尿病性腎症はCKDの主要な原因の一つであり、保存期は末期腎不全に至る前の最も重要な段階の一つである。

一般的に中薬の使用は珍しくないが、保存期の糖尿病性腎症患者に中薬が使用出来るかどうかは依然として不明である。

【材料と方法】

2004年1月1日から2007年12月31日までの間に発生した保存期の糖尿病性腎症患者における中薬使用の長期転帰を研究するために、台湾の国民健康保険研究データベースから検索した人口ベースのコホートを分析した。

全患者を5年または死亡発生まで追跡した。

死亡およびESRDのリスクの推定は、それぞれCox比例ハザードモデルおよび競合リスクモデルを用いて行った。

さらに、中薬ネットワーク分析を用いて中薬処方とコア中薬を実証した。

【結果】

①overlap weight法による傾向スコアを利用した重みづけを行い、中薬使用者と非使用者の症例数の仮想的なバランスを取った。

中薬の使用に関する傾向スコアは、性別、年齢、併存疾患、保険加入レベル、居住地、併用薬などの人口統計学的特徴を使用して生成した。

合計6,648例の保存期糖尿病性腎症患者（中薬使用者877例、中薬非使用者5,771例）を解析した。

Kaplan-Meier法とlog-rank検定を使用して、累積死亡率の差を検定した。

全死亡リスクの推定は、アクセス可能なすべての共変量を使用して、Cox比例ハザードモデルを調整して行った。

②中薬の使用は全死亡の低下（0.22vs0.56；log-rank検定：p＜0.001）と関連していた。

また、全死亡リスクは調整ハザード比0.42（95％CI：0.36-0.49；p＜0.001）であった。

さらに全死亡リスクは中薬の使用期間が長くなるにつれて減少し、その傾向はoverlap weight法および人口統計学的共変量の調整の有無にかかわらず、各モデル間で一貫していた。

さらに、中薬の使用はESRDリスクの低下と関連していた（競合リスク回帰モデルで共変量を調整した原因別ハザード比：0.59、95％CI：0.55-0.63、p＜0.001）。

③感度分析として異なる集団（180日ランドマーク分析、不死時間バイアスを回避するために除外した保存期と認識されてから90日以内に死亡した患者を除外しない集団、鍼・推拿など他の中医学治療を受けた患者を除外しない集団）と、異なる共変量バランス法（1：1傾向スコアマッチング法、およびIPTW法）を用いて検討した。

中薬使用と死亡率低下との関連は、感度分析でも一貫しているようであった。

④また、アソシエーションルールマイニングの手法を用いてデータマイニングを行った。

5,901件の中薬処方から、済生腎気丸、黄耆、車前子、丹参、大黄が様々な適応のクラスターのコア中薬として特定された。

クラスター内において、コア中薬の使用は、コア中薬を使用しない中薬使用者よりも死亡リスクが低いことと関連していた。

【結論】

保存期の糖尿病性腎症患者において中薬の使用は可能であると思われた。

しかしながら、その有益な効果については、十分にデザインされた臨床試験によって検証される必要がある。

【キーワード】

中薬、糖尿病性腎症、末期腎不全、死亡率、ネットワーク解析、透析前

Associations Between Using Chinese Herbal Medicine and Long-Term Outcome Among Pre-dialysis Diabetic Nephropathy Patients: A Retrospective Population-Based Cohort Study Jenny Chun-Ling Guo Front Pharmacol. 2021; 12: 616522.

出典: www.ncbi.nlm.nih.gov

☑️結果の概略

本研究は、著者らの知る限り、保存期糖尿病性腎症患者における中薬の使用可能性を報告した最初の研究です。

これまでの研究で、ACE阻害薬、ARB（Wuら、2013）、ケトアナログの補充が保存期の患者に有益であることが示されています（Wuら、2017）。

例えば、PREPARE-2試験では、二重RAS阻害薬と単独ACE阻害薬の両方で死亡リスクが低下したことが示されています（Voskampら、2017年）。

しかし、保存期の糖尿病性腎症患者を治療する中薬の研究は検討されていませんでした。

著者らの研究結果は、保存期集団においても、保存期段階での中薬の使用は、5年間の追跡期間中の全死亡の低下と正の関連があることを示しました。

これは一般的なCKDまたは糖尿病集団に関する先行研究（Hsuら、2014a；Chenら、2019）と一致していました。

☑️中薬が腎機能を保護する可能性

著者らの対象集団は先行研究と類似しており、全患者の85.2％が高血圧を有し、62.9％がACE阻害薬/ARBを服用していることから、保存期の糖尿病性腎症患者に中薬が使用できる可能性が示唆されました。

台湾では、20年前からアリストロキア酸のような腎毒性の可能性がある中薬が厳しく禁止されており、中薬使用の安全性を向上させている可能性があります（Jhuangら）。

しかし、臨床試験により、中薬が腎機能を保護し、死亡率を低下させると、さらに確実に証明されることが期待されました。

☑️保存期の糖尿病性腎症への中薬

糖尿病性腎症患者、特に保存期患者の死亡率を下げる努力は非常に重要です（Hsuら）。

台湾では透析の有病率と発生率が高く、糖尿病はESRDの約40％を占めています。

2014年、台湾の糖尿病人口は220万人に達し、糖尿病患者の全死亡率は女性で2.2％、男性で3.28％であり、40歳で糖尿病と診断された場合、全人口と比較して平均余命が2.6年、3.2年短くなります（Liら、2019b）。

糖尿病人口が膨大であることを考えると、これは大きな損失です。

本研究における保存期の糖尿病性腎症患者における肯定的な結果と、すべての糖尿病性腎症患者における中医学使用者の肯定的な関連についての著者らの以前の研究を組み合わせると、糖尿病性腎症患者における中薬使用の大きな可能性を引き出すことができるでしょう。

☑️中薬はESRDへの経過を遅延

中薬使用者におけるESRDへの経過の遅れは、全死因死亡率を低下させる原因の一つかもしれません。

まず、糖尿病患者のうち、腎代替療法を受けている患者の死亡率は、平均的な人口よりも高いだけでなく（Saranら、2020 ）、特に高齢者では、腹膜透析であれ血液透析であれ、腎代替療法を開始した最初の数ヶ月間はさらに高い結果でした（Khanら、1995;Rosanskyら、2011;Robinsonら）。

さらに、2000年から2008年にかけてオーストラリアとニュージーランドの32施設から患者を募集した大規模ランダム化比較試験、有名なIDEAL試験では、透析治療を早期に開始しても生存率は改善しないことが示されています（Cooperら）。

Parkらの研究では、65歳以上の高齢の透析前患者において、透析を早期に開始しても臨床転帰は改善しないという一貫した結果が示されています（Parkら、2017 ）。

☑️中薬が透析開始を遅延する意味

過去20年間に多くの研究者がこの問題を検討し、その結果、GFRが十分に低くないうちに早期に透析を開始すると死亡率が上昇することが示唆されました（Liberekら）。

1996年から1999年にかけて透析を開始した30万人以上の患者を検討した研究では、集団のリスクが高いか低いかにかかわらず、eGFR値が高い状態で透析療法を開始すると死亡リスクが増加することが示唆されています（Kazmiら）。

いつ透析を開始すべきかという明確なGFRのカットポイントはありませんが、2014年のカナダ腎臓学会では、eGFRが15ml/分/1.73m2以下に低下する前に症状や徴候を治療し、eGFRが6ml/分/1.73m2以下または症状が発生した時点で透析療法を開始することを提唱しています(Nesrallahら、2014)。

2015年のKDOQIガイドラインでは、eGFRに応じて透析を開始することは強調されておらず、その代わりに、尿毒症の徴候や症状、タンパク・エネルギー消耗、代謝異常、または容積負荷の証拠を観察することが強調されています（National Kidney, 2015 ）。

したがって、中薬が透析開始時期を延期する可能性がある場合、おそらくGFRの維持だけでなく、症状の緩和にも効果があると考えられます。

☑️中薬ネットワーク分析

保存期の糖尿病性腎症患者に対する処方から得られた中薬ネットワーク分析から、これらの患者に対するコア中薬を見つけることができました。

コア中薬を使用している中薬ユーザーと使用していない中薬ユーザー、および潜在的な薬理学的メカニズムに基づくサブグループ分析によって、その重要性を証明することができました。

解析の結果、7つのクラスターが特定されました。

☑️第1クラスターと済生腎気丸

済生腎気丸をコア中薬とする最初のクラスターでは、済生腎気丸の使用で全死亡リスクを69%減少させる効果がありました。

このクラスターに属す他の中薬ではリスクが50%減少しました。

済生腎気丸は、糖尿病の発症を遅らせる効果があることが証明されており（Hirotaniら、 2013）、一酸化窒素経路を介してインスリン抵抗性を改善する効果もあります（Huら）。

このクラスターでは、その他に有意に関連する中薬は猪苓湯と五淋散でした。

中医学的には、体内の陰陽を正しながら湿を取り除き、排尿を促進する働きがあるとされます。

また、五淋散は、ストレプトゾトシンで誘導された糖尿病ラットの腎臓において、核因子-kB、トランスフォーミング成長因子-β、フィブロネクチンの蓄積を減少させることが、in vivoの研究で示されました（Liuら）。

☑️第2クラスターと黄耆

黄耆をコア中薬とする2つ目のクラスターでは、黄耆の使用で全死亡リスクを76％を減少させました。

またこのクラスターに属する他の中薬ではリスクを51％減少させました。

研究では、黄耆は炎症を抑え、腎間質の線維化を予防し（Wangら、2015b;Shanら、2016;Zhouら、2017 ）、細胞のアポトーシスと細胞周期の停止を制御しました（Tayら、2019 ）。

最後に、Nrf2-Keap1シグナル伝達経路を活性化し、炎症を抑制することによって修復機能を促進しました（Hanら）。

☑️第3クラスターと大黄

大黄をコア中薬とする第3のクラスターでは、大黄は全死亡の調整ハザード比は0.25でした。

一方、このクラスターに属する他の中薬では調整ハザード比は0.47でした。

大黄は、炎症と腎線維症を軽減するMAPKおよびP13K-ACT経路を調節することが報告されています（Hamzehら )。

また、大黄は、慢性腎不全ラットの血漿中のL-カルニチンとL-アセチルカルニチンの減少を防ぐことによって、おそらくラットのトランスフォーミング成長因子β1（TGF-β1）、結合組織成長因子（CTGF）、α-SMAの発現を減少させることが示唆されました（Zhangら、,2016）。

☑️第4クラスターと車前子

さらに、車前子をコア中薬とする第4のクラスターでは、車前子は全死亡リスクを67％減少させました。

一方、このクラスターに属する他の中薬ではリスク減少は56％でした。

車前子の糖尿病性腎症に関連する直接的な研究は行われていませんが、他の研究では、抗高尿酸血症効果を発揮し（Xiaら、2017 ）、高脂肪食によって誘導された肥満マウスや代謝異常マウスにおいてコレステロール、トリグリセリド、低比重リポタンパク質コレステロール、遊離脂肪酸の調整に役立つことが示されました（Yangら）。

☑️第5クラスターと丹参

丹参をコア中薬とする第5クラスターでは、丹参の使用で全死亡の調整ハザード比は0.28であり、このクラスターに属する他の中薬では調整ハザード比0.48でした。

丹参は、TGF-β/Smad発現、NF-κBシグナル伝達経路、グリコーゲン合成酵素キナーゼ（GSK）3βの過剰活性を制御することにより、高グルコース誘発性腎尿細管上皮細胞の線維化を抑制することが研究で示唆されました（Wangら、2015a;Jiangら、2016a;Jiangら、2016b;Xuら、2016;Caoら、2017;NieとLi、2018 ）。

心血管イベントは糖尿病患者の死亡率および罹患率と密接に関連しているため、心血管系に有益な中薬は、血圧およびアテローム性動脈硬化症に対する心血管保護活性（Wangら、2017）を発揮する丹参のように、有用である可能性があります。

☑️研究の利点(1)

著者らの研究の利点は、信頼性が高く、サンプルサイズが比較的大きいことです。

これは、ランダム化比較試験が保存期患者に実行不可能、効率的に設計されない可能性があるため、保存期患者にとって不可欠なことです。

それでも、保存期患者に対する中薬の使用は、保存期糖尿病性腎症に対する中薬ネットワークが報告されたとしても、認定を受けた中医師によって注意深く処方されるべきです。

腎毒性はもちろん、中薬の毒性もまた注意されるべきです（Hudsonら）。

一例では、腎毒性に関連する疑わしい化合物であるアコニチンがあります（Yangら）。

アコニチンは中薬ネットワーク、クラスター１のコア中薬の済生腎気丸、およびクラスター2で他の中薬とともに使用される生薬、附子に含有されています。

著者らの結果は、済生腎気丸に基づく処方の使用は、済生腎気丸を含まない処方よりも有益である可能性を示し、この事実は中薬の組み合わせを研究することの重要性を反映しています。

☑️研究の利点(2)

さらに、グリチルレチン酸（甘草に含まれる化合物）による低カリウム血症性腎症や、大黄に含まれるアントラキノン化合物による腎間質線維症に関する報告もあります。

これら2つの生薬は、いずれも疾患への対処によく使用されていました。

中薬ネットワークに含まれるすべての中薬が患者にとって間違いなく有益であるとは限らず、効果を得るためには中薬の適切な組み合わせが重要であると思われました。

その上、高麗人参の抽出物とアトルバスタチンまたはバルサルタンとの間の薬物-薬物相互作用の可能性によって引き起こされる疑わしい肝障害を示した報告もあります（LaubeとLiu、2019;Jeon ら）。

保存期の糖尿病性腎症患者では高麗人参の使用は珍しいことではなく、これらの患者では高血圧と高脂血症の両方がよくみられました。

☑️研究の限界(1)

まだいくつかの限界があります。

第一に、保存期段階の代用としてEPOの使用開始を用いました。

すべての保存期患者がEPOを受けるわけではないので、対象者数は過小評価される可能性がありますが、最も正確な保存期段階の診断を持つ対象者を選択することで、最も近似した推定値を得ることができます。

第二に、自費診療の中薬は国民健康データに含まれていませんが、自費診療と保険診療の自己負担額には大きな価格差があり、少なくとも平均で5倍以上の価格差があるため、バイアスは軽微でしょう（Chenら）。

第三に、正確な血圧値、グリコヘモグロビン値、肥満度、クレアチニン値、蛋白尿は、このデータベースが保険目的で構築されているため、NHIRDからは入手できませんでした。

したがって、すべての被験者の初期状態が検査レベルで同様であることを確認することは不可能であり、検査データの結果を検証することもできませんでした。

☑️研究の限界(2)

この問題に対しては、交絡を克服するために、overlap weight法、IPTW法、1：1傾向スコアマッチング法を用いました。

しかし、これらの傾向スコアモデルは、性別、年齢、社会経済的状態、併存疾患、投薬などの人口統計学的特徴に基づいているため、測定不能な共変量が依然として存在することになります。

保存期患者に対する中薬の効果は、中薬使用者と非使用者のベースラインの特徴に顕著な差があったため、まだ誇張されている可能性があります。

例えば、中薬の使用者は若く、併存疾患が少ない傾向がありました。

これは、高齢の患者が中医学的治療を受ける際に、病院への搬入に他の人を必要とするため、不便であることと関連しているかもしれません（Chenら）。

このことは、高齢者の身体的・栄養的状態が不良であることを意味し、若年患者よりも悪い転帰をもたらす可能性があります。

したがって、中薬の使用と保存期の糖尿病性腎症患者の死亡率/ESRDリスクの減少との因果関係を検証することが不可欠です。

☑️まとめ

著者らの研究は、従来の西洋医学的治療と比較して、中薬のアドオン管理はかなりの可能性があることを示しています。

しかし、より多くの臨床的エビデンス、特に十分にデザインされた臨床研究が必要です。

本研究で検討されたコア中薬に基づき、さらなる臨床研究をより効率的に計画することができるでしょう。

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最終更新日2024年1月18日

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