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中薬をアドオンすると関節リウマチ患者の冠動脈疾患リスクはどうなりますか

はじめに

関節リウマチ（RA）患者では、冠動脈疾患（CAD）のリスクが高いことが知られています。

RAは全身性の慢性炎症を引き起こし、この炎症が動脈硬化の進行を促進すると考えられています。特に、IL-6やTNF-αなどの炎症性サイトカインがCADのリスクに関与しています。

従来のRA治療薬は抗炎症作用があるものの、NSAIDsやコルチコステロイドはCADのリスクを高める可能性が報告されています。一方、DMARDsはCADリスクを低下させることが示唆されています。

近年、RA患者は中成薬（CHP）などの補完代替医療を併用することが増えていますが、これらがCADのリスクにどのように影響するかは未解明のままです。

今回紹介するのは台湾の国民健康保険データベースを用いた観察研究で、CHPと従来薬を併用した場合、RA患者のCADのリスクがどうなるかを検討したものです。

プロローグ

…CHP群、非CHP群ともに1:1マッチング後の患者数は4889人であった。CADのリスクはCHP群で非CHP群と比較して有意に減少した（aHR：0.59、95%CI：0.50-0.71）。CHPを180日以上使用した人は、CHPの使用期間が30日未満の人よりもCADのリスクがさらに低かった（aHR：0.64、95%CI：0.43-0.95）。さらに、桂枝芍薬知母湯、当帰拈痛湯、疎経活血湯などの処方頻度の高い処方は、CADリスクの低下と関連していた。

出典: notebooklm.google.com

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関節リウマチと冠動脈疾患

関節リウマチ患者では冠動脈疾患（CAD）のリスクが高いことが知られています。

あるレトロスペクティブコホート研究では、RA患者では主要な心血管イベントのリスクが一般集団と比較して39～58％高いことが明らかにされており [1] 、観察研究のメタアナリシスでは、RA患者では心血管イベントのリスクが48％高いことが明らかにされています [2] 。

この理由として考えられるのは、RA患者における全身性の慢性炎症が、プラーク形成からプラークの破裂、血栓症に至る動脈硬化の経路に寄与していることです [3, 4]。さらに、RAとアテローム性動脈硬化症の発症には、同じ炎症性サイトカイン、すなわちインターロイキン（IL）-6と腫瘍壊死因子α（TNF-α）が働いています［3］。

IL-6とTNF-αの放出は慢性的な全身性炎症によって刺激され、血管石灰化を増加させ、初期のアテローム形成から血栓形成に至るまでアテローム性動脈硬化症の進行を促進するこれらの炎症性サイトカインは、RA患者におけるCADのリスクを増加させる主要な役割を担っている可能性があります［5-7］。

RAの標準療法とCADリスク

RAに対する従来の治療法には、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）、コルチコステロイド、疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs）、TNF拮抗薬などがあります。

一般的に使用されるこれらの薬剤は抗炎症作用があります。通常、RA患者の治療にはNSAIDsとDMARDsの併用が有効です。しかし、ある種のNSAIDsとコルチコステロイドはCADのリスクを増加させることが知られています。

あるメタアナリシスによると、NSAIDsとコルチコステロイドを服用しているRA患者では、心血管イベントのリスクがそれぞれ18％と47％増加しました [8] 。逆に、DMARDsにはCADを予防する効果があることがわかっています。以前の報告では、DMARDs、特にメトトレキサートはCADのリスクを18％減少させることが示されています［9］。

メトトレキサートには抗炎症作用のほかに、悪心、嘔吐、肝毒性、腎毒性、骨髄抑制などの副作用があります［10］。SubesingheとScott（2015）は、メトトレキサートの永久中止の最も一般的な理由はその副作用であることを明らかにしました［11］。

一部の患者は、その副作用が疾患の再活性化を誘発する可能性があるため、従来の治療を中止しました。対照的に、補完代替医療（CAM）のほとんどは、わずかな副作用しか伴わいませんでした。そのため、患者は近年、疼痛緩和や症状管理のためにCAMを求める傾向にあります。

RAと補完代替療法としてのCHP

RA患者は、CAMと従来の医療を並行して利用することが多くなっています。米国では、住民ベースの調査で、RA患者の41％が何らかのCAMを利用していることがわかりました [14] 。韓国では、RA患者の82％がCAMを利用していると報告されており、アジアの伝統医学が最も広く普及しています。

台湾では、RA患者の30％近くが中薬（CHP）を使用していると報告されており、一般的に処方される処方の中には、Paeonia lactiflora Pall. (芍薬)やPlatycladus orientalis (Linn.) (柏子仁・側柏葉)など、よく処方される生薬には抗炎症作用があることが知られています [16, 17]。

RAに対して臨床で使用されている処方である桂枝芍薬知母湯は、赤血球沈降速度（ESR）を低下させ、朝のこわばりを緩和するという有望な抗炎症効果を示しています [18]。

Paeonia lactiflora Pall. (芍薬）は、抗炎症作用に加えて、メトトレキサートの同時使用における肝毒性の予防にも関与しています。ランダム化比較試験で、芍薬の全グルコシドをレフルノミドおよびメトトレキサートと併用投与されたRA患者は、肝毒性の発現率が低いことが明らかになりました [19, 20]。

しかしながら、これまでの研究でCHPの抗炎症作用が有望であることが報告されているにもかかわらず、CHPの効果とCADのリスクとの関連は依然として不明なままです。そこで本研究では、CHPと従来薬を並行して使用しているRA患者におけるCADのリスクを調査することを目的としました。

エビデンス

邦題は「中薬と通常薬を並行して使用している関節リウマチ患者における冠動脈疾患のリスク：集団ベースのコホート研究」要旨です。

【背景】関節リウマチ（RA）患者における冠動脈疾患（CAD）リスクと中成薬（CHP）の使用との関連を評価した研究はほとんどない。本研究では、CHPを通常薬と併用している関節リウマチ患者におけるCADのリスクについて検討した。

【方法】1997年から2010年の間に新たにRAと診断された患者22,353人を対象に、台湾国民保険研究データベースを用いてレトロスペクティブ・コホート研究を行った。患者は、RAと診断された後のCHPの使用・不使用により、CHP群と非CHP群に割り付けられた。Cox比例ハザードモデルを用いて、1:1にマッチさせた標本のCADのハザード比（HR）を推定した。

【結果】CHP群、非CHP群ともに1:1マッチング後の患者数は4889人であった。CADのリスクはCHP群で非CHP群と比較して有意に減少した（aHR：0.59、95%CI：0.50-0.71）。CHPを180日以上使用した人は、CHPの使用期間が30日未満の人よりもCADのリスクがさらに低かった（aHR：0.64、95%CI：0.43-0.95）。さらに、桂枝芍薬知母湯、当帰拈痛湯、疎経活血湯などの処方頻度の高い処方は、CADリスクの低下と関連していた。

【結論】CHPの使用はRA患者におけるCADリスクの低下と関連していた。CHP使用の効果とCADリスクとの因果関係を評価するためには、さらなるランダム化比較試験が必要である。

【キーワード】関節リウマチ、冠動脈疾患、中薬

The risk of coronary artery disease in patients with rheumatoid arthritis using Chinese herbal products and conventional medicine in parallel: a population-based cohort study

Han-Hua Yu, et al.
BMC Complement Med Ther. 2020 Mar 30;20:100.

出典: pmc.ncbi.nlm.nih.gov

CHPアドオンでCADリスクが41%低下

この集団ベースのコホート研究は、RA患者におけるCHP適用とCADリスクとの関連を評価するための準備として行われました。

その結果、CHPを従来の治療法と併用したRA患者におけるCADのリスクは、従来の治療法のみを用いた患者よりも41％低い結果でした（aHR：0.59、95％CI：0.5-0.71）。

一般的に処方されているいくつかの処方のうち、桂枝芍薬知母湯、当帰拈痛湯、疎経活血湯はCADのリスク低下と関連していました。さらに、180日以上CHPを使用した患者では、30日未満CHPを使用した患者と比較してCADのリスクが36％減少しました（aHR：0.64、95％CI：0.43-0.95）。

本研究の結果は、RA患者におけるCHPの使用とCADリスクの低下との間に強い関係があることを示しています。この説明として考えられるのは、一般的に処方されているCHP治療が抗炎症作用を有する可能性があるということです [18-20] 。

自己免疫疾患であり慢性炎症性疾患であるRAに関連する炎症性サイトカインは、CADの主な原因と考えられている動脈硬化の発症に見られるものと同じです [3, 5, 6]。CHPを他の治療法と併用することで、炎症プロセスを阻害し、CADのリスクを低下させることができるかもしれません。

関節リウマチとCADの疫学

両群とも、女性は男性の6.5倍多く、患者の85％が60歳以下でした。

先行研究によると、RAの有病率は男性より女性の方が高く、男女比は約4.5：1です [22] 。さらに、台湾では男性よりも女性の方が中薬を使用する傾向があり [23]、このことが本研究における女性と男性の参加者数の違いを説明しているのかもしれません。

さらに、男性患者のCAD発症率は女性患者よりも高いことが観察されました。その理由として、ホルモンの影響が考えられます。男性と比較して、閉経前の女性では内因性エストロゲンの保護作用のため、CADの発生率は有意に低い傾向にあります[24]。

女性患者の大多数は60歳未満であり、閉経前に相当します。エストロゲンは、アテローム性動脈硬化の進行を抑制し、総コレステロールを低下させることが報告されています。

関節リウマチの男性患者に比べて女性患者のCAD発症率が低いのは、このような保護機構が働いているためです。

抗炎症作用と桂枝芍薬知母湯

よく処方される生薬や方剤の中には、CADのリスクを低下させるものがあることが判明しています。考えられる理由のひとつは、これらのよく処方される方剤や生薬に抗炎症作用があることです。

桂枝芍薬知母湯は、傷寒論に由来し、我々の研究で最もよく使用された処方であり、朝のこわばりを緩和し、非特異的炎症因子であるESRを低下させることができます [18] 。

桂枝芍薬知母湯に含まれる個々の生薬、例えば、Paeonia lactiflora Pall. (芍薬)やAnemarrhena asphodeloides Bge (知母)などの個々の生薬にも、潜在的な抗炎症作用があることがわかっています。

Chen（2011）は、Paeonia lactiflora Pall. (芍薬)は、ヒト皮膚微小血管内皮細胞において、核内因子-κBおよび細胞外シグナル調節キナーゼ経路を阻害することにより、TNF-α誘発ケモカイン産生を抑制することを見出しました[25]。

芍薬・知母・黄芩・当帰・苦参について

さらに、Chen（2013）は、Paeonia lactiflora Pall. (芍薬)は、ESRおよびCRP値を低下させることによる抗炎症作用と、レフルノミドおよびメトトレキサートとの併用治療レジメンにおいて、24週間の治療後に肝毒性に対する保護作用を示しました[19]。

Anemarrhena asphodeloides Bge（知母）は、ラットのイソプロテレノール誘発心筋梗塞に対して心保護作用を有することが判明しました [26]。これらの結果は、Anemarrhena asphodeloides Bge（知母）抽出物による前処理が、イソプロテレノールによって誘導されたIL-6とTNF-αの上昇を逆転させたことを示唆しています。

さらに、当帰拈痛湯に含まれるある種の生薬も、潜在的な抗炎症作用を有することが判明しました。

Hang（2018）は、Scutellaria baicalensis Georgi（黄芩）がRAおよびCAD患者のCRPと血中脂質を低下させることを実証しました[27]。また、Angelica sinensis (Oliv.) Diels (当帰) やSophora flavescens Aiton (苦参)などの他の生薬も、動物実験でTNF-αを抑制する効果があることがわかりました[28]。

したがって、一般的に使用されているCHPは、動脈硬化の過程で活性化する同じ炎症性サイトカインであるIL-6とTNF-αの産生を抑制し、CADのリスクを低下させる可能性があります。

180日使用は30日より低リスクと関連

CHP群では、180日以上CHPを使用した患者は、30日未満CHPを使用した患者よりもCADのリスクが低い結果でした。

この理由として考えられるのは、CHPがRA患者において安定した予防効果を発揮するためには、少なくとも180日は必要であるということです。CHPの累積使用日数は、European League Against Rheumatism [29] が推奨するメトトレキサートの治療期間と同様でした。さらに、CHPの最小使用日数から得られた結果は、過去のランダム化比較試験の結果と一致していました。

RA患者がPaeonia lactiflora Pall. (芍薬)抽出物とレフルノミドおよびメトトレキサートによる治療を24週間併用したところ、CRP値とESRが低下しました[19]。さらに、Salvia miltiorrhiza Bunge (丹参)とPueraria lobata (Willd.) Ohwi (葛根)を24週間投与したところ、冠動脈患者の頸動脈内膜中膜厚に改善がみられました [30] 。

RAは慢性的な全身性の炎症が特徴であり、CHPを180日以上使用している患者は、CADのリスクを低下させる抗炎症作用の改善を達成できる可能性があります。

研究の限界

最後に、本研究のいくつかの重要な限界を考慮しなければなりません。

第一に、疾患活動性、疾患の重症度、喫煙、肥満度、食事、運動習慣、ストレスレベルなど、CADと関連する特定の因子は測定されておらず、著者らのデータベースからは入手できませんでした。

しかしながら、以前の研究では、TNF-拮抗薬とDMARDsの使用がCADのリスクを低下させる可能性があることが報告されています [31, 32] したがって、2群を比較可能にするために、年齢、性別、併存疾患、投薬などのCADの潜在的交絡因子を制御してCox比例ハザードモデルを適用しました。

第二に、CHPの累積使用日数には誤分類バイアスの可能性がありました。著者らは、処方されたCHPはすべて患者が服用したと仮定しましたが、コンプライアンス違反により実際の服用量が過大評価された可能性があります。服薬アドヒアランスの影響により、CHPのCADに対する予防効果は過小評価される可能性があります。

第三に、市販のCHPの使用はNHIRDには記録されていませんでした。したがって、CHPの使用率は過小評価されている可能性があります。

まとめ

本研究により、CHPと従来の治療法の併用を受けているRA患者におけるCADリスクの低下との関連が明らかになりました。特に、CHPを180日以上服用したRA患者ではリスクが低下していました。さらに、桂枝芍薬知母湯、当帰拈痛湯、疎経活血湯はCADリスクの低下と関連している可能性があります。CHPの使用とCADリスクとの因果関係を明らかにするためには、今後のランダム化比較試験が必要です。

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最終更新日2025年5月3日

連載『薬局の片隅で』

その春、僕は古いアパートの二階で、窓の外の桜の木を見ながら紅茶を飲んでいた。桜の花びらは、風がそよぐたびに静かに舞い、地面に落ちては小さなピンクの絨毯を作っていた。生活は穏やかだったけど、どこか空っぽだった。胸の奥に、名前をつけられない欠けた何かがあるような気がして、でもそれが何なのか、つかめなかった。

ある日、駅前の小さな薬局で、六君子湯という漢方薬を見つけた。名前が妙に耳に残った。六人の旅人が春の野原で語り合うような、遠い記憶のような響きだった。薬局のカウンターにいた老女は、僕がその小さな紙袋を手に取ると、目を細めて言った。「これはね、体の中のバランスを整えるの。心が少し疲れたとき、飲むと世界がほんの少し軽くなるよ。」彼女の声は、まるで春の風みたいに柔らかかった。

家に帰って、僕は説明書通りに六君子湯を煎じた。鍋の中で薬草が煮える音は、遠くの泉が湧くような、かすかな響きだった。スープのようなその液体は、ほのかに甘く、湿った土と若草の匂いをまとっていて、飲むと体の中に静かに広がっていくようだった。その夜、僕は不思議な夢を見た。

夢の中で、僕は古い木造の家の縁側に座っていた。庭には六つの影が立っていて、それぞれが何かを持っていた。一人は古い手紙、もう一人は小さな鈴、別の人は欠けた茶碗、といった具合に。彼らは言葉を交わさなかったけど、僕には彼らが何かを待っているのがわかった。「調和だ」と、誰かが囁いた気がした。目が覚めると、部屋には朝の光が差し込み、窓の外で桜の花びらがひらひらと落ちていた。

それから、僕は毎晩、六君子湯を飲むようになった。劇的な変化があったわけじゃない。相変わらず仕事は淡々と過ぎ、桜の花は散り続けていた。でも、どこかで何かが違った。たとえば、朝の紅茶が少しだけ温かく感じられたり、夜の街の灯りがいつもより優しく揺れて見えたりした。あるいは、僕の内側で、六つの何か——六人の旅人かもしれない——が静かに歩き始めたのかもしれない。

ある晩、薬局の老女が夢に現れた。彼女は桜の木の下に立っていて、こう言った。「六君子湯はね、ただの薬じゃない。君の中のバラバラなものを、そっとつなぎ合わせてくれるものなの。」僕は何か尋ねようとしたけど、言葉が喉に詰まった。彼女は微笑んで、桜の花びらと一緒に風に溶けていった。

六君子湯の袋が空になったとき、僕はまた薬局に行こうか迷った。でも、なぜか足が動かなかった。代わりに、僕は桜の木の下を歩きながら、春の空気を吸った。世界はまだ完全じゃなかったけど、どこかで新しい何かが芽吹いているような気がした。六つの影は、たぶんまだ僕の中にいる。静かに、春の足音を響かせながら。

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