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丹参は膀胱がん患者の臨床転帰に関連しますか

☑️はじめに

膀胱がんは10大悪性腫瘍のひとつです。局所性疾患から再発や進行を経て、生存率が低下する深刻な課題があります。一方で、がん治療による心毒性リスクも注目されています。こうした背景から、心血管系への配慮が治療の重要な要素となっています。中薬の一つである丹参は、心保護作用や抗がん作用が注目される生薬です。今回紹介する研究は、丹参の臨床的意義を解明する目的で計画されました。台湾のNHIデータを活用して、膀胱がん患者の生存率や心血管イベントへの効果が調査されています。

プロローグ

💻…MACEの全発生率は、中医学治療群（8.1％）および非中医学治療群（9.9％）に比べ、丹参治療群（5％）で有意に低かった（p＜0.001）。Coxモデルにより、丹参による治療を受けた膀胱がん患者はMACE（調整ハザード比、0.56；95％信頼区間、0.38-0.84）および全死亡（調整ハザード比、0.60；95％信頼区間、0.44-0.82）のリスクが最も低いことが明らかになった。

出典: twitter.com

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☑️膀胱がんについて

膀胱がんは、世界で最も多く見られる10大悪性腫瘍のひとつであり、年間約55万人が新たに膀胱がんと診断されています（Richtersら）。 転移性膀胱がんを最初に発症する患者はわずか5％ですが、局所性疾患の治療を受けた患者の多くは再発するか、進行期に進行し、5年相対生存率は4.6％です（Flaigら）。 しばしば腎毒性を引き起こすシスプラチンベースの化学療法は、免疫療法の出現にもかかわらず、依然として対象となる膀胱がん患者の標準治療です（Flaigら）。

☑️台湾の中医学

医療への中医学の利用は、多くのアジア諸国や西洋諸国で広まっています。中医師は、品質と使いやすさから、方剤や生薬を顆粒に凝縮した現代的な煎薬を処方することが多いです。台湾の国民健康保険（NHI）では、生薬や方剤による中薬製品（中成薬）の保険金が支払われます。台湾では臨床医薬品と中医学の両方とも患者に対する臨床効果の調査に使用されることが多いため、台湾のNHI研究データベース（NHIRD）は患者の処方、処置、診断に関する豊富な情報を提供しています（Changら、2015；Fleischerら、2017；Hungら、2017；Linら、2017）。

☑️がんと心臓病について

がんと心臓病の過剰リスク（excess risk）との関連は、近年特に注目されています（Cardinaleら、2008；Stoltzfusら、2011；Herrmannら、2014）。この関連性の根底にあるメカニズムは複雑ですが、両疾患は慢性炎症と酸化ストレスという同様の病態生理学的経路を共有していると推測されています（Johnsonら）。 がん患者における心血管リスクは、がん治療に伴う心毒性の可能性によってさらに増大します。そのため、医療従事者は現在、共通の危険因子を認識し、心毒性のある抗がん剤を投与されているがん患者の心血管系の健康に特別な注意を払っています。

☑️丹参について

丹参は、Salvia miltiorrhiza Bungeの根を乾燥させたもので、主に月経不順、肝炎、冠動脈疾患など、さまざまな内分泌・循環器疾患に用いられる中薬です。今回紹介する研究では、単剤として丹参を用いています。丹参の生理活性成分、特にタンシノン（TSN）IIAは、心保護作用と潜在的な抗がん作用が認められています。丹参が膀胱がんの進行や治療に及ぼす影響については、現在も活発な研究が行われています。(Hanら、2002；Liuら、2016；Wangら、2017；Liら、2018；Yuanら、2019）。

☑️丹参の先行研究

先行研究を見てみましょう。丹参は3ヶ月の追跡調査において、126人の患者の生化学的指標を改善し、冠動脈性心疾患のリスク低下を示しました（Liuら、2016）。駆出率や左室内径短縮率％（FS%）の改善に加え、丹参注射は心機能も改善しました。左冠動脈前下行結紮による心不全モデルマウスにおいて、1.5mL/kg/日の用量で14日間、丹参を筋肉内注射したところ、左室リモデリングが予防されました（Wangら、2017年）。

☑️エビデンス

今回紹介する研究では、膀胱がん患者の生存率および主要心血管イベント（MACE：Major Adverse Cardiovascular Events）に対する丹参の効果を解析することを目的としています。

【はじめに】

中医学は医療に幅広く応用されており、中でも丹参は東洋医学においてがん治療に用いられる注目すべき生薬である。本研究の目的は、膀胱がん患者における丹参の使用と心血管リスクの関係を探ることである。

【方法】

患者は膀胱がんの確定診断に基づいて選択され、特定の併存疾患や治療をコントロールするために特定の除外基準が設けられた。2003年から2013年までの台湾の国民健康保険のデータを利用し、このレトロスペクティブな集団ベースの研究では、3つのグループを特定した：丹参による治療を受けた患者525人、中医学による治療を受けなかった患者6,419人、中医学による治療を受けたが丹参による治療を受けなかった患者4,356人。Cox比例ハザードモデルを用いて、さまざまな交絡因子を考慮しながら、主要心血管イベント（MACE）と死亡のリスクを推定した。

【結果】

MACEの全発生率は、中医学治療群（8.1％）および非中医学治療群（9.9％）に比べ、丹参治療群（5％）で有意に低かった（p＜0.001）。Coxモデルにより、丹参による治療を受けた膀胱がん患者はMACE（調整ハザード比、0.56；95％信頼区間、0.38-0.84）および全死亡（調整ハザード比、0.60；95％信頼区間、0.44-0.82）のリスクが最も低いことが明らかになった。

【考察】

今回の所見は、丹参が膀胱がん患者におけるMACEおよび全死因死亡のリスクを低下させることを示唆し、その潜在的有用性を強調するものである。このことは、膀胱がん患者における丹参の心血管系への有益性を立証し、がん医療における丹参の適用を拡大する可能性を持つさらなる研究の必要性を支持するものである。

【キーワード】

丹参療法、膀胱がん、心血管系転帰、中医学

Effect of Danshen for improving clinical outcomes in patients with bladder cancer: a retrospective, population-based study Yi-Hsin Chen et al.

出典: pmc.ncbi.nlm.nih.gov

☑️結果の概略

本研究において、著者らは、中医学治療群および非中医学治療群と比較して、丹参の使用が死亡率の40％低下およびMACEの44％低下と関連することを見出しました。がん患者における心血管転帰に対する丹参の効果に関する先行研究と比較して、今回の知見は、特に膀胱がんという文脈において、より包括的な理解を提供するものです。本研究で丹参による治療を受けた膀胱がん患者はMACEの発生率が有意に低く、生存率が改善されました。

☑️先行研究について

先行研究を見ると、冠動脈性心疾患患者2,574人を含む、20のランダム化比較試験のメタアナリシスにおいて、丹参はMACEをリスク比で47％減少させました（Liら、2020年）。また、丹参から単離されたタンシノンIIA（TSN IIA）スルホン酸ナトリウムは、ウサギモデルにおいて心筋梗塞サイズを縮小させる心保護作用を示し、臨床的に重要な血管内皮に対する有益な効果を示唆しました（Wuら、1993年）。

☑️がんと心血管疾患

がん治療による心血管系の毒性は、循環器専門医とがん専門医の双方から注目されています。化学療法薬、がん標的薬、放射線照射は心血管障害を引き起こし、プラーク形成、血栓症、不整脈、心筋症などを引き起こす可能性があります（Weaverら）。 アントラサイクリン系薬剤の累積投与による左室機能障害やうっ血性心不全は、最もよく知られた心毒性の副作用のひとつです（VolkovaとRussell、2011）。がん患者における感情的ストレスも、たこつぼ（ストレス誘発性）心筋症を引き起こす可能性があります（Haugnesら、2010年）。さらに、高血圧、糖尿病、肥満、喫煙、運動不足などの心血管危険因子は、がん生存者によくみられます（Weaverら、2013年）。

☑️危険因子について

さらに疫学的データから、喫煙、肥満、偏った食事、運動不足など、がんと心血管疾患の両方に類似した危険因子が特定されています（Johnsonら）。 特に、心毒性は多くの抗がん治療の副作用として知られており、がん患者の心血管疾患リスクを増大させます（Weaverら、2013）。例えばシスプラチンは膀胱がんの治療に頻繁に使用される化学療法薬ですが、この薬で治療された精巣がん患者で、冠動脈疾患のリスク増加が報告されています（Huddartら、2003；Haugnesら、2010）。またシスプラチン投与など、がん治療による長期的な副作用には、高血圧も含まれています（Sagstuenら、2005年）。

☑️中医学について

中医学は、がん治療によって引き起こされる心血管障害を治療する代替方法を提供します。中医学の理論によると、丹参は循環を促進し、血瘀を取り除き、血液をサラサラにする効果が高いとされます(Cheng、2006)。丹参から抽出された精製S. miltiorrhizaは、単離されたラットの心臓で心筋虚血/再灌流傷害について評価され、丹参処理グループの心臓では虚血後の収縮機能が有意に回復したと報告されています（Changら、2006）。線維化促進分子の発現、炎症、細胞死を予防することにより、丹参点滴錠はC57BL/6マウスの心不全モデルにおいて、ドキソルビシンまたはイソプレナリンによる心筋障害を予防することが示されました（Fengら、2021年）。

☑️丹参について(1)

丹参には、心保護作用を発揮する薬理学的活性成分タンシノンIIA（TSN IIA）が含まれています。TSN IIAは、Leu27インスリン様成長因子II増強インスリン様成長因子II受容体を介した心臓アポトーシスを予防します（Chouら、2022）。今回の研究では、膀胱がん患者において、丹参療法は他の中医学的治療および非中医学的治療と比較して、より優れた心保護を提供し、MACEのリスクを減少させました。本研究は台湾のデータに基づいていますが、この知見はより広範な集団に影響を及ぼす可能性があります。しかし、台湾の文化的、遺伝的、あるいは医療制度的要因が結果に影響を及ぼしているかもしれません。

☑️丹参について(2)

いくつかの研究では、丹参と心血管およびがんの転帰への影響との関係が検討されています。今回の知見はこれらの研究の一部と一致し、膀胱がん患者に対するユニークな視点を提供するものです。近年、丹参有効成分の抗腫瘍作用のメカニズムに関する研究が進み、丹参は抗がん薬として使用されています。研究では、細胞死を引き起こすことが実証されているジヒドロイソタンシノンI（DT）をはじめ、丹参に含まれる数多くの主要な抗がん成分が特定されています。

☑️丹参について(3)

例えば、頭頸部扁平上皮がんのラットモデルにおいて、p38シグナル伝達がDT誘発細胞死を部分的に制御し、腫瘍増殖を抑えることが示されました（Hsuら、2021年）。別の研究では、ジヒドロイソタンシノンIが前立腺がん細胞のマクロファージ誘引を阻止し、がん細胞にケモカインリガンド2を分泌させるシグナル伝達および転写活性化因子3（STAT3）の発現を阻害することが明らかにされました（Hsuら、2021年）。もう一つの活性型丹参成分であるクリプトタンシノンは、ヤヌスキナーゼ-2/STAT3シグナル伝達経路に影響を与え、食道がん細胞にアポトーシスを起こさせます（Ji ら）。 さらに、クリプトタンシノンはダイナミン関連タンパク質1の作用を弱め、ミトコンドリアを断片化します（Yenら）。

☑️丹参について(4)

心臓血管系を保護することに加えて、TSN IIAは抗がん作用を示します。TSN IIAはSTAT3/ケモカインリガンド2シグナル伝達経路を制御し、膀胱がん細胞の上皮間葉転換を防ぎます（Huangら）。 抗プロテインキナーゼRNA様小胞体キナーゼ、抗活性化転写因子6、カスパーゼ-12、カスパーゼ-3、イノシトール要求酵素1、および抗CCAAT/エンハンサー結合タンパク質相同タンパク質（CHOP）の活性化を促すことにより、TSN IIAは汎がん細胞（pan-cancerous cells）において小胞体ストレスを引き起こすことができます（ChiuとSu、2017）。

☑️研究の長所(1)

本研究では、全国的な人口データベースとして、台湾の中央健康保険局によって診断精度の評価が頻繁に行われているNHIRDを使用しました。このデータベースには台湾の人口と病院の約99％が登録されており、すべての外来・入院治療記録が含まれています（Hsiehら）。 台湾はまた、すべての国民に医療への公平なアクセスを提供しており、疫学研究のための優れた環境を作り出しています。

☑️研究の長所(2)

台湾NHIRDに基づく最近の研究では、丹参の使用率が最も高かったのは月経障害と女性生殖器からの異常出血で9.48％であったのに対し、心血管症状への使用は3番目に多く4.18％でした（Tsengら）。 併存疾患を考慮した後、著者らの集団ベースの研究では、丹参は膀胱がん患者のMACEの発生率を劇的に減少させることがわかりました。さらに、死亡率は非中医学治療群よりも丹参治療群で低い結果でした。今回の知見に基づき、前向き研究またはランダム化比較試験を行うことが次のステップとして重要でしょう。また、他の集団や環境における丹参と心血管系の転帰との関係を調査することも有益でしょう。

☑️研究の限界(1)

本研究には、後方視的な性質による潜在的なバイアスなど、いくつかの限界がありました。また、データソースや変数の分類にも限界があり、結果に影響を及ぼす可能性があります。診断確定時に2人以上の専門家がデータを確認する「診断確定時データレビュー」を行いましたが、これらのデータを完全に検証することはできませんでした。

☑️研究の限界(2)

著者らの解析ではいくつかの潜在的交絡因子を調整しましたが、飲酒や喫煙状況など特定の交絡因子に関する情報がNHIRDに含まれていないことを認めます。さらに、本研究では膀胱がんの病期分類を確認できないことに注意することが重要です。このようなデータの詳細性の欠如は、異なるがん病期における丹参の効果における潜在的な差異を覆い隠す可能性があります。今後の研究において、より詳細な病期別の分析は、より微妙な洞察を提供するために有益でしょう。また、膀胱がん患者における丹参の作用機序を探るために、さらなる研究が必要です。

☑️研究の限界(3)

さらに注意すべき限界は、中医学の治療は一般的に個々の患者の状態に基づいて個別に行われることです。NHIRDの限界により、様々な理由による具体的な治療を含む詳細な診察データは入手できません。しかしながら、原著表2ではCoxの比例ハザードモデルを用いて、複雑な病態における潜在的なばらつきをコントロールすることに努めました。非中医学的治療群に対する従来の薬物治療に関しては、NHIRDは本研究の患者に処方された薬物に関する具体的な詳細を提供していません。

☑️まとめ

丹参は、膀胱がん患者におけるMACEおよび全死亡リスクを減少させるのに有用である可能性があります。観察された有益性は、特に心血管イベントのリスクを有する患者に対する標準治療プロトコールへの統合の可能性を示唆しています。結論として、著者らの研究は、膀胱がん患者における心血管リスクの軽減における丹参の潜在的な有益性を強調するものです。これらの知見は、さらなる研究と臨床応用の可能性に道を開くものです。

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最終更新日2025年1月25日

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