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関節リウマチの女性に漢方薬を処方すると子宮内膜症の発症リスクが低減しますか

☑️はじめに

関節リウマチ（RA）と子宮内膜症は、生理的に密接な関係があると考えられています。

身体全体に広がる炎症の生理学的メカニズムを共有している可能性があるためです。

今回紹介する研究は、RAの女性における子宮内膜症の発症予防における中医薬の治療効果を初めて明らかにした報告です。

この研究では、子宮内膜症に罹患する可能性と中医薬の使用日数が、用量依存性に逆相関にあることがわかりました。

全国的な行政データベースを活用することで、中医薬の処方の詳細な記録を取得し、想起バイアスを防ぐことができました。

プロローグ

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👴風寒湿痺は慢性化したリウマチ性の運動器疾患に相当すると考えられる。

出典: twitter.com

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☑️関節リウマチの社会的・経済的負担

関節リウマチ（RA）は慢性的な炎症性関節疾患であり、1つまたは複数の関節において腫れや痛みを引き起こします。

RAを患う人の約3分の1は、発症後2～3年の間に永久的に仕事をすることができなくなり、社会的・経済的な負担が大きくなります。

最近のアメリカで行われた研究では、全国的な代表的なRA患者のサンプルを用いて、1人当たりの年間コストを20,919ドルと推定しました。

これはRAを患っていない患者の年間コスト、7,197ドルの約3倍に相当します。

引用文

出典:

☑️関節リウマチと子宮内膜症

RAと子宮内膜症の関連性は注目されており、女性におけるRAの発症率が高いため、非常に重要な問題です。

最近の大規模なNHSコホート研究によれば、RAを患っている女性は、RAを患っていない女性と比較して子宮内膜症の発症リスクが40％高いことが明らかになりました。

引用文

出典:

☑️共通する病態生理

RAの正確な原因はまだ明確ではありませんが、一般的な生理状態では、ヘルパーT（Th）細胞からの様々な種類のサイトカインの異常発現が、RAの発症に重要な役割を果たすと考えられています。

また、インターロイキン-1（IL-1）、インターロイキン-6（IL-6）、腫瘍壊死因子α（TNF-α）などの慢性炎症マーカーの発現が子宮内膜症細胞の増殖を誘導し、子宮内膜症の発症を促す可能性が示唆されています。

さらに、最近の研究では、腸から子宮への別のシグナル伝達経路に注目し、腸内細菌群の機能不全が腸内で免疫細胞の活性化やサイトカインの産生を引き起こし、子宮内膜症のリスクを高める可能性が示唆されています。

これらの2つの疾患の負担が増加する中で、抗炎症剤を用いた新しい疾患管理プログラムの実施は、既に組織損傷が進行している後期段階よりも、疾患の初期段階において有益である可能性があります。

引用文

出典:

☑️漢方薬を従来治療に統合する試み

伝統的な中国漢方薬（CHM）は、安全かつ効果的な治療法として、さまざまな疾患に対して認識されています。

さらに、CHMは炎症、免疫、血管新生を調節することにより、子宮内膜症のリスクを低下させるという点で、西洋医学に比べて優れていると考えられています。

しかし、現時点では、RAを患っている女性における子宮内膜症のリスクを調節するためのCHMの使用に関する研究は不十分です。

RAを患っている女性における子宮内膜症の発症に対するCHMの効果を明確に評価するため、著者らは台湾の全国的な請求データベースから無作為に抽出したサンプルを使用して、コホート研究を実施しました。

より大規模なコホートを用いることで、RA患者に従来の治療法にCHMを統合することの効果を明確にし、新たな疾患管理戦略に関する洞察を提供することが期待されます。

引用文

出典:

☑️エビデンス

邦題は「関節リウマチ女性における漢方薬の処方と子宮内膜症リスク： 母集団ベースのコホート研究」です。

【目的】

関節リウマチ（RA）と子宮内膜症との関連は、全身性の炎症がその概要を示していると考えられています。

本レトロスペクティブ・コホート研究は、RAと診断された女性における子宮内膜症発症予防と漢方薬（CHM）使用の関連性を探ることを目的としています。

【方法】

2000年から2009年までの台湾国民健康保険の請求データを利用し、臨床診断時の年齢を用いて、RAと診断される前に子宮内膜症と診断された人を除外しました。

選択と傾向スコアマッチングの結果、20歳以上で新たにRAと診断され、ベースライン時に子宮内膜症がなかった女性5992人が含まれ、その中にはCHMユーザー2996人と非CHMユーザー2996人が含まれていました。

CHM使用者2996名、CHM非使用者2996名で、2013年末まで追跡調査し、子宮内膜症の発症率を測定しました。

【結果】

研究期間中、CHMユーザーは非CHMユーザーと比較して子宮内膜症の発生率が大幅に低いことが分かりました（1000人年あたり2.54対5.19）。

CHMの使用は、潜在的な共変量を調整した後でも、子宮内膜症の可能性の低さと有意な相関があり、調整後のハザード比は0.47（95％信頼区間、0.35-0.65）でした。

CHMの使用期間が長いほど子宮内膜症リスクの低下と関連しており、特に730日以上CHMを使用している人において顕著でした。

葛根、大黄、黄芩、夜交藤、川牛膝、疎経活血湯、独活寄生湯、葛根湯、芍薬甘草湯、平胃散、甘露湯、当帰拈痛湯のように、いくつかの生薬の使用は、子宮内膜症のリスク低減と関連するかもしれません。

【結論】

CHMを従来の治療に加えることで、RA女性における子宮内膜症の発生率が低下する可能性があります。

これらの天然物の治療メカニズムや安全性は、今後の臨床研究の方向性となる可能性があります。

キーワード ：中国漢方薬、子宮内膜症、傾向スコアマッチ、関節リウマチ

Chia-Jung Chen, et al.
The Prescription of Chinese Herbal Medicine and Risk of Endometriosis in Women with Rheumatoid Arthritis: A Population-Based Cohort Study
Int J Womens Health. 2022 Nov 15;14:1603-1612.

出典: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

☑️関節リウマチの炎症性メディエイターと子宮内膜症

30～50歳代に多くの人が発症する関節リウマチ（RA）は、生殖年齢にある多くの女性にとって重要な健康上の負担となる可能性があります。

RAの病態生理では、関節の滑膜における慢性炎症が主要な役割を果たし、TNF-αやIL-1、IL-6、IL-7などのインターロイキンの発現が関節軟骨や周囲組織の破壊につながることが知られています。

また、さまざまな炎症性メディエーターの生成が組織の破壊を促進し、これが子宮内膜症の発症に関与することも示唆されています。

引用文

出典:

☑️漢方で子宮内膜症のリスクが低下

したがって、RAの診断後に子宮内膜症を予防するためには、早期の発見と治療が重要な臨床目標となります。

この研究では、CHMの治療を受けた人々は、CHMを受けていない人々と比較して、子宮内膜症の発症リスクが53％低いことが示されました。

さらに、CHM治療を2年以上受けた人々は、非CHM使用者と比較して、子宮内膜症のリスクが90％近く低下していました。

比較可能な文献がないため確証は得られませんが、これらのポジティブな効果は、CHMの臨床的有効性についての増加する文献に貢献する可能性があります。

引用文

出典:

☑️漢方薬の薬理効果

伝統的な漢方薬は、様々な天然物から成り立っており、安全に炎症促進経路を調節し、炎症関連疾患を制御することが示されています。

これらのポジティブな影響が本研究で観察されたCHMの効果に寄与している可能性があります。

例えば、この研究では、芍薬甘草湯、甘露飲、平胃散などのいくつかのハーブ製品が子宮内膜症の予防に有効である可能性が示されました。

これらの治療法は、細胞の炎症反応を調節し、関節リウマチ（RA）発症後の子宮内膜症のリスクを低下させることが示されています。

☑️芍薬甘草湯、甘露飲、平胃散

芍薬甘草湯は、伝統的に筋弛緩剤として使用され、全身の筋肉の痙攣や痛みを治療するために利用されています。

また、paeoniflorinは、B細胞における核因子κ軽鎖エンハンサーp65（NF-κB/p65）の活性化を阻害し、炎症性メディエーターの分泌を量に依存して減少させることが、以前のin vivo試験で示されています。

甘露飲は、ラットモデルを用いた基礎研究があります。

IL-1β、IL-6、TNF-α、PGE2などの炎症性サイトカインの抑制と関連して、抗炎症活性を持つ可能性が明らかになりました。

平胃散にも動物実験モデルを使用した研究があります。

Magnolia officinalisの抽出成分が、NF-κB経路の抑制によって炎症性メディエーターの産出を効果的に調節することが示されました。

☑️疎経活血湯、独活寄生湯

また、この研究では、疎経活血湯や独活寄生湯(どっかつきせいとう)といった他の一般的なCHM療法が、RAを対象として子宮内膜症のリスク低下と有意に関連していることにも注目しました。

実際に、これらのハーブ製品は痛みや筋肉痛の緩和のためによく処方されています。

疎経活血湯は免疫調節の他にも抗炎症作用を持っています。

過去のげっ歯動物の実験では、疎経活血湯がα2アドレナリン受容体の活性を調節することで抗炎症作用と鎮痛作用を発揮する可能性が示唆されました。

一部のレビューでは、α2アドレナリン受容体経路の調節の不全が、サイトカイン遺伝子の異常な発現に関与する可能性が報告されています。

独活寄生湯の主要な成分はゲンチアニンです。

子宮内膜症の病因に関わるIL-6やTNF-αなどのサイトカインを低下させることにより、強力な抗炎症作用を示すことが以前の研究で明らかにされています。

☑️当帰拈痛湯、葛根湯

また、この研究では、当帰拈痛湯(とうきねんつうとう)と葛根湯が子宮内膜症の可能性を低減する治療上のポジティブな影響も確認されました。

当帰拈痛湯の処方は、マウスマクロファージにおいて抗炎症および免疫制御効果を有することが明らかになり、p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）経路の活性化を制御することによって作用します。

さらに、葛根湯を葛根と組み合わせて摂取することにより、子宮内膜症の予防にプラスの効果が確認されました。

以前の報告では、葛根湯を与えたマウスは、NF-κB/p65の活性化が抑制され、炎症誘発性サイトカインのレベルが有意に低くなることが示されました。

これらのポリハーブ製剤の抗炎症作用は、RAの女性における子宮内膜症リスクの低減を説明することが考えられます。

引用文

出典:

☑️大黄、黄芩

RA患者の治療に使用される他の単生薬である大黄と黄芩は、子宮内膜症のリスクを減らすのに効果的であることが示されました。

このポジティブな影響は、黄芩に含まれるバイカリンや大黄に含まれるアントラキノン誘導体、エモジンなどの対応する化合物と関連している可能性が考えられます。

これらの化合物は、脳由来神経栄養因子（BDNF）の発現を媒介することができることが報告されています。

これらの化合物は、認知機能や長期記憶に対するプラスの効果に加えて、血清BDNFレベルが神経炎症だけでなく、内臓器官、特にRAの炎症プロセスにも関与していることが示されています。

一方、BDNFは高親和性チロシンキナーゼタイプB（TrKB）受容体と結合し、内膜症を含む重度の女性生殖障害の発症と関連しているとされています。

引用文

出典:

☑️夜交藤、川牛膝

さらに、この研究では、子宮内膜症の発症を予防する上で、夜交藤(やこうとう)と川牛膝(せんごしつ)のプラスの効果が指摘されました。

マウスモデルを用いた実験では、夜交藤の抽出物が一酸化窒素（NO）や炎症性サイトカインであるTNF-αやIL-1βなどを抑制することが明らかになりました。

最近の総説では、酸化ストレスが炎症反応と関連しており、子宮内膜症の発症において過剰な活性酸素が重要な役割を果たしている可能性が示唆されています。

一方、川牛膝については、鎮痛作用、免疫賦活作用、抗腫瘍作用、抗炎症作用など、in vivoおよびin vitroの両方でさまざまな有益な薬理作用が実証されています。

Caoらの研究では、川牛膝のエキスを注射したマウスグループと注射していないコントロールグループを比較し、この漢方薬が血漿中のIL-6、TNF-α、COX-2のレベルを有意に低下させることが明らかになりました。

これらの物質は、子宮内膜症の病因に関与しているとされています。

引用文

出典:

☑️研究の限界

この研究は、特にこの集団での関節リウマチ（RA）の発生率が比較的低いことを考慮して、集団ベースのデザイン、大規模かつ全国的に代表的なサンプルの使用、そして長期的なフォローアップ期間により、信頼性が高まっています。

さらに、この研究ではプライマリケアのデータベースを使用したため、確認バイアスの影響を受けにくい結果となりました。

また、CHMを使用していない被験者を選択するために傾向スコアマッチングを使用することで、交絡の可能性を減らすことができました。

しかしながら、この研究には考慮すべき制約もあります。

第一の制約

第一に、家族歴、ライフスタイル、検査項目に関する重要な情報がLHID（Longitudinal Health Insurance Database）に記録されていなかったことです。

そのため、参加者が最初に使用者と非使用者に無作為に割り当てられていないため、観察された関連には残留交絡が生じる可能性があります。

この結果を検証するためには、ランダム化比較試験が必要です。

第二の制約

第二に、この研究の結果は、ICD-9-CMの診断コードを使用したレトロスペクティブなコホートデザインに基づいています。

そのため、ミスコーディングや誤分類によるバイアスが生じる可能性があります。

誤診の可能性を減らすため、少なくとも2つの一貫したICD-9-CM診断を持ち、かつ研究期間中に少なくとも1回の入院請求があった参加者のみを抽出しました。

台湾のNHI（National Health Insurance）は、四半期ごとに診断に関する専門家のレビューを行い、誤診に対して厳しい罰則を課すことで、誤診の防止に努めていることが認識される必要があります。

さらに、誤診の確率はグループ間で均等であり、この調査における誤診はランダム化しやすいため、観察された全体的なハザード比（HR）はヌル値に近づき、リスクの保守的な推定が可能になります。

第三の制約

第三に、RAの重症度に関するデータはデータベースから入手できなかったため、この要素を考慮に入れることができませんでした。

そのため、RAの重症度を確認するために、adalimumab、etanercept、infliximab、rituximab、tocilizumabなどの生物学的製剤の服用歴を使用した代理指標として採用しました。

この代理変数を多変量解析で考慮した後、再解析の結果、CHM療法を受けていないRA患者と比較して、CHM療法を受けたRA患者のグループは、子宮内膜症のリスクが依然として低いことが示されました（調整HR、0.49；95% CI、0.36-0.66）。

引用文

出典:

☑️まとめ

10年以上の追跡調査が可能な、より大規模で全国的に代表的な医療記録データベースを利用した結果、従来の治療に加えて中医薬療法（CHM）を受けたRA患者では、子宮内膜症の発症リスクが53％低下することが明らかになりました。

これにより、RAの症状、特に子宮内膜症の予防と管理について、より高い関心が必要であると考えられます。

RA患者の臨床現場でのCHMの使用をサポートし、指導するためには、本研究の制約を克服するため、ランダム化試験の実施が必要です。

これにより、より強固なエビデンスが提供されるでしょう。

引用文

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最終更新日2023年7月22日

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