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中薬は化学療法中の脳卒中リスク低減と関連しますか

☑️はじめに

脳卒中はがん患者において重要な合併症です。

研究によると、全身性がん患者の14.6％が脳血管障害の所見を示しており、その多くは腫瘍による病態生理的異常に起因しています。

化学療法が血栓塞栓イベントに与える影響も明らかで、特に白金製剤を用いた治療中に血栓が多く発生することが報告されています。

一方、中医学はがん治療の副作用を軽減し、免疫機能を向上させる可能性がありますが、化学療法による脳卒中リスクへの影響は未解明です。

今回紹介する研究では、化学療法を受けたがん患者の脳卒中発生率を調査し、中医学との併用がそのリスクに与える影響を検討しています。

プロローグ

💻…調整済みカプランマイヤー解析において、脳卒中の発生率は、化学療法を受けていない人と比較して、化学療法を受けた人ではがん診断後1年以内に高かった（31.1 vs. 9.75；調整済み部分分布ハザード比[sHR]2.21；95％信頼区間[CI]、1.52-3.20；p＜0.001）。

出典: twitter.com

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☑️脳卒中とがん

脳卒中はがん患者の約15％に発症し、身体状態や予後を複雑にします（Adams, 2019）。

脳卒中の発症は、がんの初診後に起こることもあれば（Grisoldら、2009年）、がんが特定される前に起こることもあります（Tacconeら、2008年）。

1985年に行われた大規模剖検研究では、全身性癌患者の14.6％に脳血管障害（CVD）の所見がみられたことを報告しています（Graus et al., 1985）。

研究者たちは、CVDの通常の危険因子（アテローム性動脈硬化性梗塞や高血圧性出血）がCVDに占める割合はわずかであることを発見しました。

ほとんどは、腫瘍の直接的影響、凝固障害や血小板減少症、感染症、診断や治療手技など、新生物に関連する病態生理学的異常によるものでした（Adams, 2019）。

☑️化学療法と血栓塞栓イベント

化学療法と血栓塞栓イベントを関連付けるエビデンスは、いくつか報告があります。

白金製剤ベースの化学療法を受けた非小細胞肺がん患者784人において、血栓塞栓事象の70％が化学療法治療の最初の2コース中に発生しています（Mellema et al, 2014）。

台湾の1つの病院で1993年から2004年の間にさまざまながんに対して化学療法を受けた患者10,963人を対象とした別のコホートでは、化学療法後1ヵ月以内に15人の患者が16件の虚血性脳卒中を経験しました。

化学療法後の虚血性脳卒中の発生率は0.137％（15/10,963人）であり、虚血性脳卒中を合併した化学療法クールは0.035％（16/45,294人中）でした（Li et al.、2006年）。

☑️化学療法と脳卒中リスクは不明確

さらに、がん患者20,707人とがんでない患者675,594人が参加した韓国の大規模な全国調査では、がん患者におけるあらゆる脳卒中のリスクが、がんでない患者よりも有意に高いことが報告されています（Jangら）。

その調査では、化学療法はあらゆる脳卒中、また虚血性脳卒中のリスク上昇と関連していました（Jangら）。

同様に、化学療法を受けたがん患者5,887人と化学療法を受けなかったがん患者13,119人を対象とした日本の研究では、化学療法群では脳卒中リスクが有意に高い結果でしたが、この差はがんの状態を調整した後のさらなる解析では有意ではなくなったことが報告されています（Kitanoら） 。

化学療法に関連して脳卒中リスクが明らかに上昇したのは、癌の病期が進行したことによる可能性が高いことが示唆された、としています（Kitanoら）。

このように、化学療法ががん患者における脳卒中リスクを増加させるかどうかは議論のあるところです。

☑️がん患者と血栓予防療法

がん患者における血栓予防戦略と静脈血栓塞栓症の治療に関しては、全身化学療法を受けている外来がん患者にはルーチンの予防は推奨されていません（Lymanら、2007；Lymanら、2015）。

低分子ヘパリンは、静脈血栓塞栓症が確立したがん患者の最初の5～10日間には望ましいアプローチです（Lymanら、2007；Lymanら、2015）。

長期の抗凝固療法では、少なくとも6ヵ月間は低分子ヘパリンが望ましく、無期限の抗凝固療法も考慮すべきです（Lymanら、2007；Lymanら、2015）。

☑️中医学の脳卒中リスクへの影響は不明確

中医学の使用に関するある総説によると、中医学は放射線療法や化学療法に伴う毒性を軽減し、免疫力を高め、がん治療の臨床効果を向上させ、全生存期間を延長することにより、がん治療において重要な支持的役割を果たすことが示唆されています（Liuら）。

その他のエビデンスによると、中医学はがん遺伝子やがん抑制遺伝子、エピジェネティック修飾、腫瘍微小環境、がん幹細胞を制御することができます（Xiangら）。

しかし、中医学が化学療法によって誘発される脳卒中のリスクに影響するかどうかについては不明です。

☑️エビデンス

この大規模な全国規模の研究では、化学療法を受けたがん患者の脳卒中発症率が、化学療法を受けなかった患者に比べて高いかどうかを調査しました。

また、中医学を従来のがん治療と併用することで、中医学を使用しない場合と比較して化学療法による脳卒中のリスクが減少するかどうかを検討し、中医学使用者と非使用者の死亡率を比較しました。

最後に、本研究のコホートにおいて最も一般的に用いられている中医学療法を検討し、脳卒中発症率の低下と関連する可能性のあるものがあるかどうかを調べました。

エビデンスの邦題は「中薬は化学療法による脳卒中の発生を減少させる： 台湾における5年間の全国集団ベースのコホート研究」です。

【背景】

化学療法はがん患者における脳卒中の危険因子であると疑われているが、大規模研究の結果には賛否両論がある。

脳卒中関連リスクを軽減するための戦略はほとんどない。

【方法】

2000年1月1日から2006年12月31日までに新たにがんと診断された20歳以上の患者で、化学療法を受けた患者と受けなかった患者について、台湾の縦断的健康保険データベース2000（LHID2000）における脳卒中発症率を解析した。

さらに、化学療法を受けた患者と受けなかった患者で脳卒中発症率を比較した。すべての研究参加者を5年間または脳卒中を発症するまで追跡調査した。

【結果】

調整済みカプランマイヤー解析において、脳卒中の発生率は、化学療法を受けていない人と比較して、化学療法を受けた人ではがん診断後1年以内に高かった（31.1 vs. 9.75；調整済み部分分布ハザード比[sHR]2.21；95％信頼区間[CI]、1.52-3.20；p＜0.001）。

この群間差は追跡4年後も持続した（13.6対5.42；調整済みsHR 1.94；95％信頼区間［CI］、1.53-2.46；p＜0.001）。

同様に、脳卒中の5年発生率は、中医学を使用した化学療法施行者と非使用者で有意に低く（0.19 vs 0.46；調整済みsHR 0.45；95％CI、0.26-0.79；p＜0.001）、死亡率も同様であった（調整済みsHR 0.55；95％CI、0.44-0.68；p＜0.001）。

【結論】

これらの台湾のデータから、化学療法は脳卒中の危険因子であり、中医学の使用はこの危険性を大幅に軽減できることが示唆される。

中医学は化学療法に伴う死亡リスクも軽減するようである。

【キーワード】

中薬、がん、化学療法、脳卒中、国民健康保険研究データベース

Traditional Chinese Medicine Reduces the Incidence of Chemotherapy-Induced Stroke: A Five-Year Nationwide Population-Based Cohort Study From Taiwan

Chien-Chen Huang et al.
Front Pharmacol. 2021; 12: 614606.

出典: www.ncbi.nlm.nih.gov

☑️結果の概略(1)

この研究では、がん患者の約3分の1（30.9％）が化学療法を受けており、これらの患者は化学療法を受けていない患者と比較して全原因脳卒中リスクが高い結果でした。

特に、脳卒中リスクは他のどの時点よりも追跡調査開始後1年以内に高い結果でした。

同様の結果が2つの研究でも報告されており、最初の研究では、非小細胞肺癌患者において白金製剤を用いた化学療法を2年間実施したところ、血栓塞栓症イベントの大部分が最初の2サイクルで発生したことが詳細に報告されてます（Mellemaら、2014）。

2つ目の研究では、1つの病院のがんデータベースから10,963人の患者について11年間の追跡を検討したもので、虚血性脳卒中の75％は最後の化学療法投与から10日以内に発生し、62.5％は化学療法の最初のサイクル以降に発生しました（Liら、2006年）。

☑️結果の概略(2)

著者らのデータは、がん関連療法と潜在的交絡因子を調整した後、化学療法と中医学を併用したがん患者では、化学療法のみを受けた患者に比べて脳卒中と死亡のリスクが低いことを示唆しています。

著者らの知る限り、これは化学療法を受けているがん患者における中医学治療の効果を評価した最初の大規模全国コホート研究です。

LHID2000の非識別化データには、各研究参加者の性別、生年月日、臨床受診、入院、医療処方と投与量、治療手順が含まれていました。

脳卒中およびがんの診断はすべて医師によって記録されたため、ICD-9-CMコードに関する誤分類バイアスは考えにくいことです。

本研究で分析された化学療法はすべて従来の非標的療法でした。

化学療法と中医学を含む、投与レジメンの処方間隔と投与量のすべての詳細は、台湾のNHIRDと個々の病院、診療所、医療施設の記録に記録されています。

☑️化学療法は脳卒中の危険因子か

化学療法が脳卒中の重大な危険因子であることは明らかですが（Falanga、1998; Adams、2019）、血栓塞栓イベントと化学療法との関係を示すエビデンスについては議論の余地があります（Jangら）。

前述したように、がん患者における化学療法と脳卒中リスクとの関連に関する2つの長期調査において、1つは7年間のデータを含む調整解析において、化学療法があらゆる脳卒中および虚血性脳卒中のリスクを増加させることを明らかにしました（Jangら、2019年）。

もう1つの研究は8年間の追跡データを含み、非化学療法コホートと比較して化学療法コホートの脳卒中リスクが有意に高いことを報告しました（Kitanoら、2020年）。

この研究では、逆確率重み付け解析（IPTW）と層別Cox回帰モデリングを用いて癌の状態を調整した後では群間差が有意でなくなったため、研究者らは、化学療法よりもむしろ進行癌の病期が脳卒中のリスクを増加させることを示唆した（Kitanoら、2020）、と解釈しています。

しかし、本研究では、化学療法施行者では5年間の研究期間中、脳卒中の累積発生率が年々増加し、脳卒中の発生率（IR）および部分分布ハザード比（sHR）は、化学療法非施行者と比較して化学療法施行者で一貫して高い結果でした。

この所見は、がんに関連した化学療法が脳卒中の危険因子であることを示しています。

☑️化学療法に関連した脳卒中のメカニズム

化学療法に関連した脳卒中リスクの基礎となる機序については、化学療法と脳血栓イベントとの関連を証明するエビデンスが豊富にあります（Saynakら、2008；Tullyら、2016；Kanjanapanら、2020）。

化学療法に関連した血栓症には4つの機序が考えられます（Falanga、1998）。

①化学療法によって損傷を受けたがん細胞からの凝固促進物質およびサイトカインの放出、②化学放射線療法によって誘発された血管内皮の損傷は、肺血栓症を引き起こし、糸球体細胞の透過性を損ない、ネフローゼ症候群、凝固亢進、血栓症の可能性を高める、③ 組織因子の凝固促進活性の上昇（単球やマクロファージの発現レベルの上昇によって反映される）、④天然に存在する抗凝固剤（アンチトロンビン、プロテインC、プロテインS）の血漿レベルの低下。

☑️中医学について

中医学は多くの国で脳卒中患者に受け入れられています（Yehら）。

台湾では、中医学は脳卒中患者に非常に頻繁に処方されており（Liaoら、2012）、2001年から2009年の間に中医学外来を受診した脳卒中患者の半数以上が、中薬と鍼灸・外傷の両方の治療を受けています（Changら、2016）。

台湾の研究では、中医学治療は脳卒中（Changら、2016年）および成人がん患者の死亡率を低下させました（Kuoら、2018年）。

先行研究と一致して、著者らの研究は、化学療法などのがん治療が脳卒中の発生率を増加させることを示しています。

中医学が化学療法を受けているがん患者の脳卒中発症率に影響を及ぼすかどうかを理解することは重要です。

☑️鍼治療について

著者らは、化学療法と同時に中医学（中薬処方および/または鍼治療）を受けているがん患者における脳卒中リスクの減少を証明した最初のエビデンスであると考えています。

特に、虚血性脳卒中のリスクは、中医学使用者では非使用者に比べて有意に低い結果でした。

Shihの研究結果（Shihら、2015）から、鍼治療の有益な効果は身体活動の改善に限定されない可能性があります。

鍼治療は血圧を下げ（Flachskampfら、2007；Kimら、2006）、炎症性メディエーターの発現を抑え（Choiら、2010）、脂質プロファイルを改善する（CabiogluとErgene、2005；Cabiogluら、2008）のに有用であることが示されています。

脳卒中予防のために薬物療法と併用して鍼治療を受けると、どちらか一方の治療手段のみを受けた場合と比較して、脳卒中の再発率がより大きく低下するようです（Shihら、2015）。

☑️中薬について(1)

原著表2の中薬のうち、疎経活血湯、麻子仁丸および丹参は、台湾の中医学医師が虚血性脳卒中患者に対して最も頻繁に処方する処方です（Hung ら）。

ワルファリンと併用する場合、疎経活血湯の高用量はワルファリンの抗凝固作用を増強しますが、疎経活血湯単独では抗凝固作用を示しません（Yangら）。

さらに、SJHSTは内在性凝固経路を阻害する可能性があり、さらなる検討が必要です（Yangら、2013）。

麻子仁丸は、台湾で便秘の被験者に最もよく処方される漢方処方です（Hungら、2015）。

麻子仁丸は自発的な排便を増加させ、便秘の重症度と排便時の緊張を緩和します（Hungら、2015）。麻子仁丸と脳卒中予防との関係はまだ不明です。

☑️中薬について(2)

丹参の薬理作用は広く評価されており、心大血管の拡張、脳微小循環の改善、虚血後の脳β-エンドルフィン上昇の抑制、凝固の抑制と血栓溶解の活性化、血小板凝集の抑制、虚血再灌流障害を予防するフリーラジカルの消去、脳浮腫の軽減、うっ血の除去、虚血組織の低酸素に対する耐性の増強などが含まれます（Hungら、2016)。

丹参の有効成分には、神経保護作用に寄与する抗酸化作用、抗動脈硬化作用、抗炎症作用があります(Hungら、2015)。

さらに、大黄は抗炎症作用と抗酸化作用を示し、虚血性脳卒中後の脳損傷の発生率を低下させます（Hungら、2016）。

さらに、補中益気湯の成分である黄耆、唐当帰、白朮、甘草が虚血性脳卒中における神経保護効果を示しています。

黄耆から分離されたカリコシンとフォルモノネチンは脳虚血ラットにおいて神経保護作用を示し（Ipら、2016）、唐当帰から分離されたフェルラ酸とリグスティリドはげっ歯類の細胞と虚血ラットにおいて神経保護作用を示しました（Ipら、2016）。

☑️中薬について(3)

甘草の主成分であるリキリチンは、神経成長因子の神経栄養効果を増強し、ラット皮質ニューロンおよび虚血マウスにおけるAβ誘発毒性から保護します（Ipら） 。

白朮の抗酸化作用は、その有効成分であるフラボノイドとフェノール酸に起因し、これらは金属キレート活性とラジカル消去活性に関連しています（Liら）。

その代わり、原著表3に挙げたほとんどの中医学は、荊防排毒散、清心利隔湯、麻杏甘石湯、桔梗根など、上気道感染症の治療に用いられており、脳卒中には効果を示しません。

著者らの分析から、化学療法を受けている癌患者の長期的な脳卒中予防のために、中医学は適切で安全な治療選択肢となりうることが示唆されました。

☑️先行研究について

先行研究で示されているように、がん患者では脳卒中があると死亡率が上昇し（Jang et al., 2019）、化学療法はがん患者の死亡リスクを高めます（調整後原因別ハザード比 2.91; 95%CI、2.74-3.08）（Jangら）。

白金製剤ベースの化学療法を受けた非小細胞肺がん患者784人のコホートでは、63人（8.0％）が治療中に血栓塞栓イベントを経験しています。

その全生存期間中央値は、血栓塞栓イベントを経験しなかった患者よりも有意に短い結果でした（9.5カ月対12.9カ月；p＝0.03）（Mellemaら、2014年）。

☑️中医学はがん患者死亡リスク低下と関連

中医学を使用しているがん患者は死亡リスクが有意に低下することが多くのエビデンスで示されています（Kuoら、2018）。

特に急性骨髄性白血病（Tsaiら、2017）、慢性リンパ性白血病（Fleischerら、2016）、進行乳がん（Leeら、2014）、上咽頭がん（Songら、2019）、頭頸部がん（Linら、2015）、肺がん（ShenとWen、2018）、胃がん（Hungら、2017）、肝臓がん（Liaoら、2015）、膵臓がん（Kuoら、2018）、または転移性前立腺がん（Liuら、2016）が顕著でした。

著者らのデータ解析により、化学療法を受けた患者の死亡リスクは、TCMを使用しなかった患者と比較して非常に有意に減少しており、カプランマイヤー5年累積罹患死亡率はそれぞれ30％と50％でした（Log-rank検定、p＜0.0001）。

中医学によるこの死亡率の利益は、追跡調査2年目の終わりから5年目の終わりまで持続しました。

☑️研究の限界(1)

本研究にはいくつかの限界があります。

第一に、患者の状態に関して、LHID2000のデータには年齢、併存疾患、患者の過去の病歴の詳細が含まれていますが、本研究の対象者はアジア人であったため、人種差についてデータを分析することはできませんでした。

第二に、ICD-10-CM診断コードは2016年までNHIRDに採用されなかったため、解析の対象はICD-9-CMコードに限定されました。

第三に、LHID2000では診断時のがん病期に関する情報が得られないため、がん病期の影響を最小化するために死亡を競合リスクとみなしました。

死亡を競合リスクとみなし、Fine and Grayモデルを用いて脳卒中の部分分布ハザード比（sHR）を推定しました。

さらに、Kaplan-Meier解析と競合リスク累積罹患率曲線を比較するためにAalen-Johansen推定量を適用しました。

☑️研究の限界(2)

第四に、脳卒中の病因について必要なデータがすべて得られたわけではありません。

LHID2000では、喫煙、アルコール摂取、体重、身長、食事栄養、身体活動に関するデータは得られません。

しかし、背景となる病因を反映しうる主要な血管危険因子のほとんどを考慮することができました。

さらに、著者らのFine and Gray解析では、脳卒中発生率に対する媒介因子や交絡因子の影響を軽減するために、アスピリンなどの薬剤や、凝固障害（ICD-9-CMコード286.9）や播種性血管内凝固障害（ICD-9-CMコード286.6）などのがん患者の凝固亢進状態を調整しました。

最後に、化学療法を受けているがん患者において一般的に使用されている中薬を処方頻度の高い順に解析対象として選択しました。

悪性新生物患者における脳卒中リスク軽減のための薬理学的機序または臨床的有効性とされる中薬の正確性については、基礎研究または前向き臨床試験において評価されるべきです。

☑️まとめ

まとめると、化学療法を伴う癌は脳卒中の危険因子です。

中医学は安全な治療法であり、台湾で化学療法と同時に投与された場合、脳卒中および死亡のリスクを減少させます。

今回の知見は、今後の薬理学的検討や前向き臨床試験において検討されるべきものです。

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最終更新日2024年12月21日

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