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シェーグレン症候群にどんな中薬が処方されますか

はじめに

シェーグレン症候群は自己免疫疾患で、主に涙腺や唾液腺を侵し、口渇やドライアイを引き起こします。原発性と続発性に分類され、台湾ではその発症率が一定の高さを示しています。発症機序は不明ですが、B細胞とT細胞の機能不全、I型インターフェロン、B細胞活性化因子が重要とされています。現代医学で治療が行われますが、症状が改善されない場合、補完代替医療として中薬や鍼灸が広く利用されています。特に台湾では、国民健康保険により中医学の利用が普及しており、最も処方される中薬は杞菊地黄丸です。本研究では、台湾におけるシェーグレン症候群患者の中医学的治療に関する全国的な調査が行われました。

プロローグ

…最も多く使用された処方は杞菊地黄丸、最も多く使用された生薬は玄参であった。SS/CICの治療では、杞菊地黄丸、甘露飲、玄参、麦門冬、生地黄が中心的な処方パターンであった。

出典: twitter.com

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シェーグレン症候群の疫学

シェーグレン症候群（SS）は、主に涙腺や唾液腺などの外分泌腺を侵す自己免疫疾患です。腺機能障害を引き起こし、口渇やドライアイを呈します[1]。SSは原発性と続発性に分類されます[2]。原発性SSはSS単独で発症し、二次性SSは関節リウマチ（RA）、全身性エリテマトーデス（SLE）、全身性硬化症などの他の自己免疫疾患が存在する場合に発症します。台湾では、2005年から2007年までの原発性SSの発症率は6.0（人口10万人あたり）、男女比は1:9.9でした[3]。2000年から2008年までの台湾におけるSSの有病率は、自己免疫性リウマチ性疾患の中で第3位でした[4]。

シェーグレン症候群の機序や合併症

原発性SSの発症機序はいまだ不明ですが、B細胞とT細胞の機能不全が自己免疫性上皮炎を引き起こすという仮説を支持するいくつかの手がかりがあります[5]。さらに、I型インターフェロンとB細胞活性化因子が原発性SSの発症に重要な役割を果たしています[6]。シェーグレン症候群の患者の中には、非ホジキンリンパ腫[7]を発症するリスクが高い人もあり、従来の西洋医学で治療を受けたシェーグレン症候群の患者の中にも、痛みや疲労[8]などの不快症状が残っている人がいるため、これらの人は症状を和らげるために補完代替医療を求めています。

補完代替医療は中薬や鍼灸

中薬[9]と鍼灸[10]は、シェーグレン症候群の患者に広く受け入れられている一般的な補完代替医療です。いくつかのランダム化比較試験がシェーグレン症候群の治療において実施されています[11]。しかし、これらの試験のほとんどは、試験の方法論的質が低く、介入の異質性が高いという問題を抱えていました。したがって、シェーグレン症候群の治療に特定の中薬は推奨されていません。

台湾の現状

台湾では1995年以降、国民健康保険（NHI）が西洋医学と中医学の両方の医療をカバーしています[12]。2012年末の時点で、台湾の一般人口のほとんど（98％）がNHIプログラムに加入しています。台湾におけるSSの中医学的使用に関する最近の大規模な調査によると、シェーグレン症候群に最もよく処方される中薬処方は杞菊地黄丸でした[13]。しかし、この報告にはLHIDコホート（無作為に抽出した100万人）しか含まれておらず、中医学の受診状況や中薬処方の1日平均服用量に関して、募集した患者の中で結果が過大評価されている可能性があります。そこで、著者らは台湾のLHIDの3つのコホートから、2002年から2011年までのシェーグレン症候群の患者における中薬の使用について、全国的な集団ベースの研究を行いました。CICとSSを主診断として中医学を受診したシェーグレン症候群の患者に焦点を当てました。

エビデンス

エビデンスの邦題は「シェーグレン症候群の中薬に関するコアパターン分析： 全国規模の人口に基づく研究」です。

【目的】この大規模調査は、台湾におけるシェーグレン症候群（SS）に対する中薬の使用頻度およびパターンを評価することを目的とするものである。患者の不調を改善するために西洋医学の代替療法として中薬が使用された症例について、国民健康保険研究データベース（NHIRD）を分析した。

【方法】2002年から2011年の間に、NHIRDの縦断的健康保険データベース（LHID）の3つのコホートから、中医診所におけるシェーグレン症候群の主診断（ICD-9:710.2）で重大傷病記録文書（CIC：catastrophic illness certificate）の症例を分析した。シェーグレン症候群に対する中薬処方パターンを、請求された来院ファイルと対応する処方ファイルから評価した。

【結果】CIC（SS/CIC）を有するシェーグレン症候群患者は15,914人であり、LHID2000では中医学クリニックを受診したSS/CIC症例は130例、LHID2005では133例、LHID2010では126例のみであった。重複データを除去した結果，SS/CICは366例，受診者数は4,867人であった。男女とも50-59歳が最も高い比率（29.51％）を示した。最も多く使用された処方は杞菊地黄丸、最も多く使用された生薬は玄参であった。SS/CICの治療では、杞菊地黄丸、甘露飲、玄参、麦門冬、生地黄が中心的な処方パターンであった。

The Core Pattern Analysis on Chinese Herbal Medicine for Sjögren’s syndrome: A Nationwide Population-Based Study

Ching-Mao Chang et al.
Sci Rep. 2015 Apr 29;5:9541.

出典: pmc.ncbi.nlm.nih.gov

女性の有病率が高い理由

これは、台湾の3つのLHIDから得られたSS/CICにおける中薬の利用およびコアパターン分析に関する初の全国的な人口ベースの調査でした。女性のSS/CIC患者は男性よりも中薬の使用頻度がはるかに高く（12.56：1の比率）、50～59歳の女性および男性がSS/CICにおける中薬の使用率が最も高い結果でした。これは、活性エストロゲンとアンドロゲンの不足により、上皮性唾液腺細胞のアポトーシスが起こるためと考えられます[17]。最近の研究では、シェーグレン症候群の症状によって血清内分泌レベルが異なることが示され、口腔乾燥は低アンドロゲンレベルに関連し、低エストロゲンレベルは眼乾燥として現れることが示唆されました[18]。

中薬治療を受けた患者は全体の63.55%

2002年から2011年までの台湾CICデータベースから、SS/CIC患者は合計15,914人でした（2012年までのCICによる終生治療を必要とする全身性自己免疫症候群の総症例数は72,391人）[19]。3つのLHIDで中薬を使用した主診断SS/CIC患者は366人で、重複データは削除しました。本研究のサンプルサイズは、LHIDsが100万ランダムサンプルしか提供しなかったため、サンプルサイズは中薬治療を受けているすべてのSS/CIC患者を表すことができず、十分な大きさではありませんでした。データベースは、人口2,340万人（4.27％）に対する100万サンプルの割合しか表すことができませんでした。その結果、中薬治療を受けたSS/CIC患者の割合は、SS/CIC患者全体の63.55%に相当することがわかりました。

標準治療について

ヒドロキノンは免疫調節作用を有し、疲労、関節痛、筋肉痛を改善します。しかし、最近の研究では、ヒドロキシクロロキンは原発性SSに対する24週間の治療において症状を改善しなかったことが示されています[21]。唾液や涙の代用品は通常、乾燥症状のみを治療しますが、抗炎症や免疫抑制のために経口コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、アザチオプリン、シクロスポリンを投与される患者もいました。ピロカルピンとセビメリンは、ドライマウスを治療するためのムスカリン性アセチルコリン受容体作動薬ですが[22]、これらの薬剤は胃腸不快感、発汗、顔面紅潮、霧視を引き起こすことがあります。膠原病患者の中には、膠原病以外の臓器が侵されている患者もあり、重症の全身性病変を治療するためには、エタネルセプトやリツキシマブのような生物学的製剤が必要になるかもしれません。しかし、これらは費用が高く、副作用も多い製剤です。それゆえ、SSを治療するため、あるいは上記の薬剤の副作用を軽減するために中医学を求めるシェーグレン症候群の患者が増加しています。

中医のドクターショッピングは多い

2002年から2011年までの中医師のもとを受診した患者数は366名で、4名が100回以上受診しており、238名（65.03％）が10回未満でした。医師の間においても同様の状況が見られ、100回以上受診された医師は3名のみであり、10回未満の医師は343名（72.67％）でした。多くのSS/CIC患者が異なる中医師から中薬治療を受けています[23]。ドクターショッピングが起こるのは、台湾ではまだ家庭医による医療サービス体制が確立されていなかったためでしょう[24]。従って、持続する症状や薬の副作用に悩まされる患者は、セカンドオピニオンを求めることが多いようでした[25]。このようなドクターショッピングによって、医療資源が浪費されている可能性もあります[26]。

シェーグレン症候群の中医学的特徴

シェーグレン症候群(SS)は中医学では 「燥痺」(dry-Bi、乾燥障害の意)と呼ばれ、SSの中医学的な病態は「陰虚」と密接な関係があり、「燥熱」や「気・津液の消耗・不足」として現れます[27]。したがって、ドライアイとドライマウスは、機能低下の外見的症状と考えられます。このような病態から、臨床治療では通常、「陰を充実させ、熱を清める、滋陰清熱」(Enrich yin and clear heat)あるいは「陰を養い、乾きを潤す、滋陰潤燥」(Nourish yin and moisten dryness)することを目的とし、補中益気湯、甘露飲、玄参、麦門冬湯などがよく用いられる方剤・生薬です。シェーグレン症候群の患者の中には、唾液腺に線維性の変化を認める人がいますが、これは中医学的な病因である 「鬱滞」(Stasis)と一致します。血腑逐瘀湯と丹参には活血化瘀の効果があります。しかし、「気鬱」(Qi depression)や 「湿」(dampness)といった異なるパターンもあり、加味逍遙散は 「肝を補い鬱を解消する、疏肝解鬱」(Course the liver and resolve depression)、平胃散には 「湿を乾かし脾を補う 、燥湿運脾」(Dry dampness and fortify the spleen)といった効果があります。中医師は通常、まずシェーグレン症候群の中医学的パターンを認識し、それに応じて異なる方剤または生薬を処方します。

杞菊地黄丸について

杞菊地黄丸はSS/CICに最もよく使用される方剤であり、その治療機能は「肝を養い、目を明るくする、養肝明目」(nourish the liver and brighten the eyes)であり、シェーグレン症候群とドライアイに使用することができます。最近の研究では、杞菊地黄丸は、単独使用[28]でも鍼灸治療[29]との併用でも、シェーグレン症候群に対して従来の薬よりも有効であることが報告されています。Chang[30]は、ドライアイの治療に杞菊地黄丸を使用し、無作為二重盲検並行群間比較試験を行い、角膜上皮異常の軽減を示しました。Changの研究では、被験者はシェーグレン症候群ではなくドライアイ症候群でしたが、杞菊地黄丸はシェーグレン症候群のドライアイ症状に対して治療効果がある可能性があります。

甘露陰について

甘露陰は、データベースで2番目に多く使われた方剤で、その治療機能は「陰を充実させ、熱を清める、滋陰清熱」することであり、シェーグレン症候群とドライマウスの治療に使うことができます。ある研究では、放射線治療後の上咽頭がん患者に甘露飲を使用し、粘膜炎と口渇を緩和しました[31]。加味逍遙散には「疏肝解鬱」(course the liver and resolve depression)の作用があり、Yiら[32]は更年期女性の眼球乾燥症(xerophthalmia)に用い、視覚疲労感、充血、乾燥感、異物感、灼熱感、羞明を有意に改善しました。炙甘草湯は 「気を高め、陰を充実させる、益気滋陰」(boost qi and enrich yin)作用がありますが、シェーグレン症候群に関連する症状の治療について論じた研究はありません。血府逐瘀湯には「血を活発に、うっ血を取り除く、活血化瘀」(quicken the blood and dispel stasis)作用があり、B細胞やT細胞の免疫機能を調整し[33]、組織の線維化を緩和します[34]。

玄参・麦門冬・生地黄・栝楼根・黄芩

玄参は最もよく使われる生薬で、「陰を充実させ、熱を清める、滋陰清熱」(enrich yin and clear heat)作用があり、抗炎症と腫瘍細胞のアポトーシスに一定の効果があります[35]。麦門冬は 「陰を養い、燥を潤す、滋陰潤燥」(nourish yin and moisten dryness)作用があり、TGF-β1のmRNA発現を低下させ、潜在的な抗酸化作用があります[36]。生地黄には「陰を充実させ熱を清める、滋陰清熱」(enrich yin and clear heat)作用があります。好酸球カチオン性タンパク質のレベルには「熱証」(heat zheng)[37]と正の相関がありますが、生地黄にはこれを低下させる抗炎症作用があります[38]。天花粉（栝楼根）には「熱を取り除き、液体を生み出す、清熱生津」(clear heat and engender liquid)作用があり、一酸化窒素の活性を抑制して抗炎症作用を高めます[39]。黄芩は「清熱瀉火」(clear heat and drain fire)の作用があり、活性酸素を消去する働きがあります[40]。また、表3と表4には、最もよく使われる方剤と生薬のトップ10について、関連する研究をリストアップしました。

繁用される方剤と生薬

【表3. 】台湾におけるシェーグレン症候群（CICあり）の上位10処方+1処方（総処方数＝26,733）

杞菊地黄丸(9.08%)、甘露飲(8.16%)、加味逍遙散(6.02%)、炙甘草湯(2.06%)、血府逐瘀湯(2.03%)、一貫煎(2.01%)、知柏地黄丸(1.99%)、平胃散(1.99%)、紗参麦冬湯（1.89%)、麻子仁丸(1.80%)、桑菊飲(0.97%)

【表4. 】台湾におけるシェーグレン症候群（CICあり）の単剤上位10種（処方総数＝26,733件）

玄参(2.98%)、麦門冬(2.93%)、生地黄(2.17%)、天花粉（栝楼根）(2.04%)、黄芩(1.95%)、枸杞(1.84%)、大黄(1.68%)、菊花(1.66%)、丹参(1.65%)、石斛(1.61%)

アソシエーション分析の結果

図2は、SS/CIC患者に対する上位50の方剤と単生薬を含み、これらの中薬のコアパターンを示しています。この図から、杞菊地黄丸、甘露陰・玄参、麦門冬、生地黄が最もよく使われる組み合わせであることがわかります。これらは、抗酸化力、抗炎症作用、ドライアイやドライアイの改善効果が期待されますが、臨床試験で応用されたことはほとんどありません。さらに、特定されたコアパターンからこれら5つの中薬は、免疫調節機能や組織線維化緩和機能をほとんど有していませんでした。上記の中薬は免疫調節作用があるかもしれませんが、この点を裏付ける証拠はほとんどありません。このような現代生物医学のカテゴリーに従った説明は、中医学の理論や中薬の使用を軽視する偏ったものであるかもしれません。未発見の免疫調節作用があるかも知れません。著者らは現在、抗酸化能、抗炎症作用、免疫調節作用、抗線維症細胞ラインの基礎研究とともに、SS-1とその成分のメカニズムの解明を試みる臨床試験を行っています。将来的には、シェーグレン症候群を治療する他の中薬をスクリーニングするために、このモデルをさらに使用する可能性があります。しかし、特定の中薬を臨床に使用することを推奨することはできません[11]。

SS-1について(1)

この目的のため、我々はSS/CIC患者を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバーデザイン臨床試験（Clinicaltrials.gov NCT02110446）を開始し、中薬（SS-1）の酸化ストレス関連サイトカインおよび抗酸化能の調節に対する有効性を評価しました。2：1：1の割合の甘露飲、桑菊飲、血府逐瘀湯がSS-1の組成であり、その治療機能には抗酸化能、抗炎症、免疫調節、抗線維症、ドライマウスの改善などが含まれます[31,33,34,41,42]。このSS-1の組み合わせは、著者らの臨床経験において有効でした。

SS-1について(2)

SS-1には「滋陰清熱」の甘露陰、「活血化瘀」の血腑逐瘀湯、「疏風清熱」(Course wind and discharge heat)の桑菊飲が使用されています。したがって、SS-1はドライアイ、ドライマウス、その他の外分泌腺の乾燥症状を改善することができます。著者らのデータベースのコアパターンは「陰を充実させる、滋陰」(enrich yin)で患者を最も多く治療しており、杞菊地黄丸は長い時間をかけて内部の陰(internal yin)（肝陰と腎陰）を充実させ、その後外部に広がる方剤です。そこで、甘露陰で外部の陰(the exterior yin)を充実させ、桑菊飲でこれらの体液と陰(fluids and yin)を外分泌腺粘膜の表層部まで運びます。患者さんの中には長い間シェーグレン症候群を患っており、唾液腺が 「気滞・血瘀」の状態になっている人もいます。この状態を改善するのが血腑逐瘀湯です。

SS-1について(3)

SS-1はシェーグレン症候群の治療に臨床で頻繁に使用されていますが、その有効性と安全性を検証するためにデザインされたRCTによるエビデンスに基づいた裏付けはまだありません。そこで、よくデザインされた臨床試験を開始し、酸化ストレスの軽減によるQOLと臨床症状の改善を期待しています。また、SS-1の抗酸化作用と作用機序を解明するために、SS細胞モデルを使用する予定です。

研究の限界(1)

本研究は後方視的研究であったため、中医学的診断に従ってシェーグレン症候群の異なる病態に対して選択された異なる生薬や方剤を認識することはできませんでした。これが本研究の限界ですが、シェーグレン症候群の中医学的治療における全体的なパターンを示すことはできました。中医師の臨床的思考プロセスについてさらに研究を進める必要があるでしょう。また、現在進行中のSS-1の臨床試験では、さまざまな中医学的パターンに対して一律の治療を行った場合、異なる結果が得られるかどうかを観察したいところです。

研究の限界(2)

また中医学の修練年数が治療の意思決定に影響する可能性があり、これは重要な問題であり、交絡因子となる可能性があります。しかし、NHIRDは患者の中医学パターン、中医学経験年数、開業医の学歴に関する情報を収集していないため、本研究ではこれらの要因を分析することはできませんでした。しかし、将来的にはこれらの中医学的変数に関する調査を実施する価値があると思われます。

研究の限界(3)

著者らの分析は、1997年から2008年までの台湾における中薬処方パターンを調査した最近のシェーグレン症候群の報告とは異なる結果を示しています[13]。(1) 包括的かつ最新の全国調査のため、2002年から2011年の間に3つのLHIDからSS/CICの被験者を対象としました。(2)シェーグレン症候群以外の治療のために中医学を受診することによる測定バイアスを軽減するため、中医学受診におけるSS/CICの主診断のみを対象としました。(3)SS/CIC患者数の統計と上位10方剤の投与量は、本研究においてより合理的で有意な結果を示しました。

研究の限界(4)

しかし、この研究にはいくつかの限界があります。(1)潜在的なシェーグレン症候群の患者の多くは、従来の治療や中医学を受けたものの、病理組織学や自己抗体の基準が不適合であったため、CIC保有者ではありませんでした。本研究で対象としたシェーグレン症候群の患者は、CICの保有が必須であったため、シェーグレン症候群の患者における中薬の利用は過小評価された可能性があります。(2)本研究のサンプルサイズは十分ではありませんでした。従って、この問題については、今後、さらに大規模な調査を実施すべきです。(3) 本研究の対象者は3つのLHIDから抽出されたため、中薬利用と相関する因子を評価するための多変量ロジスティック回帰は実施しませんでした。(4)本研究では、SS/CIC患者における中薬の利用のみを調査しましたが、シェーグレン症候群の治療にも応用される可能性のある鍼治療、推拿、その他の補完代替医療の利用については調査していません。(5）このレトロスペクティブ研究では安全性データが不足しており、中薬の安全性を評価することはできませんでした。

まとめ

本データベースでは、杞菊地黄丸が最もよく使用される方剤であり、玄参は最もよく使用される生薬でした。年齢層別では、中薬の使用率が最も高かったのは、女性・男性ともに50～59歳でした。最もよく使われた2つの方剤の組み合わせは、杞菊地黄丸＋甘露飲であり、最もよく使われた2つの生薬の組み合わせは、玄参＋麦門冬でした。中心パターンの処方は杞菊地黄丸、甘露飲、玄参、生地黄、麦門冬でした。しかし、シェーグレン症候群の治療によく使用されるこれらの中薬の治療効果や安全性については、まだはっきりと解明されていないため、今後、この目的のために十分にデザインされた臨床試験が必要です。

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最終更新日2025年3月29日

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