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食道がんステージIVの死亡率と中薬は関連しますか

☑️はじめに

近年、食道がんはがんによる死亡原因のトップ10に常に含まれ、特にステージIVでは予後が非常に厳しいとされています。

5年相対生存率は8％未満、台湾では多くの患者が進行期（III・IV期）と診断されています。

治療選択肢が限られる中で、第一選択療法としてフッ化ピリミジン＋プラチナ化合物が用いられ、支持療法や中薬の併用が患者の生活の質向上に寄与する可能性が示唆されています。

中薬は化学療法による副作用の緩和を目的に使用されることが多く、いくつかの研究では中薬が生存期間の改善につながる可能性があることが報告されていますが、ステージIV食道がんに特化した情報は不足しています。

今回紹介する研究では、ステージIV食道がん患者における中薬の役割とその処方を分析し、生存率改善に向けた管理戦略の可能性を探ります。

プロローグ

💻…アクセス可能な人口統計学的共変量を考慮すると、全死亡リスクは中薬使用者で低かった（調整ハザード比：0.59、95％CI：0.39、0.89、p=0.011）。さらに、中薬ネットワーク分析により、中薬は腫瘍の負担を軽減すると同時に健康を改善することが明らかになった。

出典: twitter.com

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☑️食道がんについて

近年、食道がんは、常にがんによる死亡原因のトップ10に入る疾患です（Abnetら）。

医学の進歩により全死亡率が低下しているとはいえ、ステージIVの食道がんは全食道がん患者の中で最も予後が悪いがんです。

5年相対生存率は世界的に8％未満と報告されています（Luら、2010；Abnetら、2018；Chengら、2018；Heら、2020）。

ステージIVの切除不能進行性または転移性食道がんの場合、治療の選択肢は限られていることが多く、各患者の状態に左右されます（Chengら）。

残念ながら、台湾ではほとんどの患者が進行期（III期44.6％、IV期28.3％）と診断されました（Laiら）。

☑️食道がんの標準治療

ステージIVの食道がん患者では、第一選択療法としてフッ化ピリミジン＋プラチナ化合物、第二選択療法としてタキサンが使用されています。

全生存期間の中央値（mOS）は5.7カ月でした（Chengら、2018；Muroら、2019）。

ステージIVの食道がんは複雑であるため、ステージIVの食道がんの管理全体を通して支持療法も推奨されます。

これらの進行期患者には、免疫療法やHER2標的療法を含む多剤併用療法が必要かもしれません（Kitagawaら、2019；Muroら、2019；Luら、2021；Sunら、2021）。

☑️がん補完療法としての中薬

中薬は、いくつかの種類のがん患者の間で補完療法として広く使用されています。

化学療法による末梢神経障害、吐き気、嘔吐は、中薬を使用する理由として考えられます（Schröderら、2013；Liaoら、2015；Hungら、2017；Chenら、2018；Songら、2019；Liaoら、2020；Wongら、2021）。

それにもかかわらず、中薬使用者の長期予後や処方パターンに関する情報がまだ不足しているため、ステージIVの食道がんに対する中薬の役割は未確定のままです。

ほとんどの研究は、生存利益を評価することなく、不快症状の緩和における中薬の実行可能性に言及しています。

Cuiらは、中期および後期食道がん患者の治療において、中薬を化学放射線療法と同時に使用することで、放射線誘発肺損傷の発生率および重症度が低下し、より優れた臨床効果が得られ、生活の質が改善すると報告しています（Cuiら、2016）。

☑️中薬の生存効果

さらに、Huら（2011年）は、食道がんの手術後早期に中薬製剤を経腸栄養チューブから注入すると、腹部症状や毒性を追加することなく、消化管機能の回復が著しく促進されたと報告しています。

一方、生存効果はステージIIIまたはそれ以前の食道がん患者でのみ報告されることが多く、症状緩和以外の効果は不明です。

あるレトロスペクティブ臨床研究では、支持療法に中薬を用いた化学放射線療法が、ステージIIおよびIIIの食道がん患者の無増悪生存期間（PFS）と全生存期間を改善する可能性が示されました（Changら）。

食道切除術後、中薬の使用は、より高い3年生存率、優れたQOL、およびより良好な免疫機能と関連していました（Luら、2006年）。

実臨床データベースで食道がん患者に処方された中薬を分析した研究は、小規模なものが1件のみであり、臨床的参考として食道がんによく使用される中薬を探ることが肝要です（Caiら）。

しかし、この研究ではがん病期の層別化は行われておらず、ステージIVの食道がんに特化した処方は不明のままです。

☑️エビデンス

本研究は、ステージIVの食道がん患者の管理における中薬の潜在的役割を評価することを目的とし、中薬の処方解析を行い、ステージIVの食道がんに対する中核的な中薬を開示しました。

これらの結果は、ステージIVの食道がんにおける中薬の管理戦略と実行可能性を知る上で有用でしょう。

邦題は「食道がんステージIV患者の死亡率と中薬使用の関連性：コア中薬の探索による後ろ向きコホート研究」です。

【目的】

食道がんは、世界的にも台湾においても、依然として主要な死因である。

進行期食道がんの予後は著しく不良であり、治療の選択肢は限られている。

中薬はがんの補完的治療として広く用いられているが、ステージIVの食道がんにおける中薬の長期的効果はまだ不明である。

【方法】

2002年1月1日から2018年12月31日までのステージIV食道がん患者における中薬使用の長期転帰を研究するために、長庚リサーチデータベース（Chang Gung research database）から得られた多施設コホートを用いた。

全患者を5年間または死亡まで追跡した。全生存率および疾病特異的生存率の推定はKaplan-Meier法を用いて実施した。

交絡因子と不死時間のバイアスを排除するために、其々Overlap weightingによる重み付け解析とランドマーク解析を用いた。

さらに、処方に関する中薬ネットワーク分析を用いて、ステージIV食道がんに用いられるコア中薬を示した。

【結果】

ステージIVの食道がん患者985人（中薬使用者74人、中薬非使用者911人）が解析された。

その結果、中薬の使用は中薬非使用者よりも高い5年生存率と関連していた（累積確率：19.52％対6.04％、log-rank検定：p＜0.001、overlap weightingによるp＜0.001）。

さらに、全生存期間中央値は中薬使用群で約7ヵ月長かった。

さらに、1年、3年、5年の疾病特異的生存率は中薬使用者で高かった。

さらに、アクセス可能な人口統計学的共変量を考慮すると、全死亡リスクは中薬使用者で低かった（調整ハザード比：0.59、95％CI：0.39、0.89、p = 0.011）。

さらに、中薬ネットワーク分析により、中薬は腫瘍の負担を軽減すると同時に健康を改善することが明らかになった。

例えば、白花蛇舌草は抗がん作用を持つコア中薬であり、貝母と海螵蛸は、がんに関連した胃腸の不快感を和らげるために併用された。

【結論】

中薬の使用は安全であり、ステージIVの食道がん患者では5年生存率が高く、有益である可能性がある。ステージIVの食道がん患者の管理における中薬の役割を探るため、中薬に関するさらなる臨床試験が期待される。

【キーワード】

中薬、中薬ネットワーク、薬理学ネットワーク、IV期食道がん、生存解析

The association between mortality and use of Chinese herbal medicine among incident stage IV esophageal cancer patients: A retrospective cohort study with core herbs exploration

Shu-Ling Chen et al.
Front Pharmacol. 2022; 13: 1018281.

出典: www.ncbi.nlm.nih.gov

☑️考察

本研究は、中薬を用いたステージIV食道がん患者の長期予後を評価し、食道がん患者に対する中薬を中核とした中薬ネットワークをグラフ化した最初の研究です。

中薬使用者は1年、3年、5年生存率および疾病特異的生存率が高かったことから、著者らの結果は中薬の長期使用を支持するものです（原著表2および原著図2）。

また、全死亡リスクは、回帰モデルにおいてアクセス可能なすべての共変量を考慮してもしなくても、有意に低い結果でした（原著図4）。

本研究は、中薬がステージIVの食道がん患者の延命に有益である可能性を提供し、症状緩和のみに関する先行研究（Yangら、2012；Yehら、2014；Chenら、2016；Hsuら、2016）の重要な参考と補足となりえます。

また、潜在的な交絡や選択バイアスを避けるために、傾向スコアに基づく様々なマッチング（overlap weighting、カーネルマッチング）や治療効果の推定（ATE、ATT）、異なる集団（90日間のランドマーク解析を行った集団、診断後170日以内に死亡した患者を除外しない集団、初回治療として手術を受けた患者を除外しない集団）を用いた感度分析を実施しました。

中薬はまだステージIVの食道がんの標準的な支持療法の一部ではないため、平均処置効果（ATE）の結果が一貫していることや、処置群における平均処置効果（ATT）モデルでさらに低いハザード比が得られたことは、ステージIVの食道がん患者に中薬を使用する可能性を示唆しています。

☑️先行研究と一致(1)

本研究で示された全生存率は先行研究と同程度であり、この結果は長庚リサーチデータベースを試験材料として用いることの信頼性を示唆しています（Chengら、2018；Akhtar-Daneshら、2019；Heら、2020；Jungら、2020；Watanabeら、2021）。

また、ガイドラインは食道がんの複数の治療法に基づく管理を推奨しているため、中薬使用者における全生存率の改善は、ステージIVの食道がん患者の管理法の一部として中薬を使用する可能性を提供します（Kitagawaら）。

Akhtar-Daneshら（2019）は、ステージIVの食道がん患者の5年生存率は、化学療法または放射線療法単独で0.8％、化学放射線療法で5％、外科的切除で19.7％であったと報告しています。

日本では、ステージIVの食道がんの5年生存率は、根治的化学放射線療法で17.2％、放射線療法単独で12.9％と、はるかに良好な結果が報告されています（Watanabeら、2021年）。

☑️先行研究と一致(2)

韓国の多施設コホート研究でも同様のデータが示されており、複数の治療法を用いた場合、5年生存率は約16.6％、全生存期間中央値は0.9年でした（Jungら）。

中国では、レトロスペクティブな対照研究で、進行期食道がん患者の3年生存率は約4.7％～10.7％、全生存期間中央値は約11～14カ月であったと報告されています（Lyuら）。

著者らの研究では、5年生存率は対象者全員において同程度と思われたにもかかわらず、中薬使用者の生存率が高いことから、中薬を緩和管理と統合する可能性が明らかになりました。

さらに、著者らの研究では、中薬使用者の5年生存率は19.52％であり、その全生存期間中央値は17.9カ月で、KEYNOTE-590（Sunら、2021年）のPD-L1陽性の食道がん患者（全生存期間中央値：13.9カ月）より約4カ月長い結果でした。

ステージIVの食道がんに対する中薬と免疫療法の使用に関する臨床研究はまだ不足していますが、今回の結果は、免疫療法が利用できない場合、例えば、PD-L1が発現していない腫瘍で免疫療法の価格が手ごろでない場合や、免疫療法を開始する前の空白期間に中薬が使用される可能性があることを示唆しています。

☑️外科的介入に関して

外科的介入に関しては、手術可能なすべての食道がん患者に手術が推奨され、その後に化学療法/放射線療法（CCRT）および化学療法/放射線療法を単独で行うか、または行わないかの決定がなされます。

中薬の使用は外科的介入の割合が高いことと関連しているので、中薬使用者にとってはプラス要因かもしれません。

進行期食道がんの緩和的管理における食道切除術の役割は十分に確立されていませんが、単一臓器のオリゴ転移性の疾患など特定の条件で緩和的食道切除術を受けた患者では、生存期間がより良好になる可能性があります（Depypereら、2018年）。

別の最近の研究では、主に非臓器・非骨膜転移性の食道がんを有する患者のサブグループのみが良好な生存を示し、積極的な局所療法が有益である可能性が示唆されています（Seyedinら、2021年）。

しかし、ステージIVの食道がん患者では転移や切除不能な腫瘍が一般的であり、手術はほとんどの症例に適さない可能性があります。

本研究では90％以上の患者が腫瘍の手術を受けなかったので、手術が転帰評価に及ぼす影響は少ないはずです。

また、異なる傾向スコアモデルとCox回帰モデルで一貫した結果が得られたことから、中薬を転帰改善のための独立した要因として使用することを裏付けられる可能性があります。

☑️ネットワーク分析について・白花蛇舌草

ステージIVの食道がんに対する中薬処方は、病像が複雑であるため非常に多様であるように思われ、それが本研究において中薬ネットワーク分析が重要であった理由です。

中医学理論に基づくと、食道がん処方は個々の病態に応じて行われる可能性があり、食道がん間の関連性から、適応症の異なる食道がんの4つの中薬クラスターを特定することができました。

中薬ネットワークの結果、最も処方された生薬である白花蛇舌草（Hedyotis diffusa Willd.）は、食道がんの病原因子を除去するクラスターのコア中薬であり、抗がん、抗酸化、抗炎症作用があることがわかりました（Chenら、2008；Ye and Huang、2012；Tao and Balunas、2016）。

さらにLiらは、白花蛇舌草の有効成分である1,3-ジヒドロキシ-2-メチルアントラキノンおよび酢酸エチル画分が潜在的な抗がん作用を示し、その作用機序にはミトコンドリアのアポトーシス経路およびデスレセプター経路が関与している可能性があると報告しています（Liら）。

☑️貝母・海螵蛸

食道がん患者の最大79％が胃腸不快感を発症し、栄養失調、体重減少が診断時に食道がん患者の70％以上にみられます。

この事実は、2番目に多い中薬の組み合わせが貝母（Fritillaria thunbergii Miq）と海螵蛸（Sepiella maindronide Rochebrune）である理由を説明しているかもしれません（Larreaら、1992；Anandavadivelan and Lagergren、2016；Namら、2020）。

これらはまた、制酸、去痰、鎮咳作用のあるクラスターのコア中薬でもありました。

食道がん患者において、嚥下障害や食道運動障害は、中医学の臨床家が肝胃不和を診断するために用いる重要な症状です。

貝母には多くの有効成分が認められています。また、貝母の主成分であるPeimine（訳注：変形ステロイドアルカロイドの一種）のには、去痰、鎮咳、抗炎症、抗潰瘍作用があることが発見され、気道疾患や胃疾患に広く応用されています(Kimら、2016; Nileら、 2021)。

☑️香砂六君子湯

貝母と海螵蛸に続く、もう1つの最も使用される中薬であるXiang-Sha-Liu-Jun-Zi tangも、日本でも漢方薬として広く使用、研究され、香砂六君子湯として知られています。

がんの食欲不振や悪液質は、5-HT2cRを介した5-HTとコルチコトロピン放出因子との視床下部での過剰な相互作用によるグレリンシグナル伝達の低下に関与しています（Fujitsukaら、 2009）。

このことから、香砂六君子湯の活性成分であるヘスペリジン（訳注：陳皮・甘草に由来）およびアトラクチロジン（訳注：蒼朮に由来）が、それぞれグレリン分泌および受容体シグナル伝達を増強し、アトラクチロジンが担癌ラットの生存期間を延長することを報告しました（Fujitsukaら）。

さらに、香砂六君子湯は、動物やがん患者において、食欲不振、消化管運動異常、筋力低下、不安関連行動を改善し、生存期間を延長したことも報告されています（Suzukiら、2014；Tominagaら、2018）。

クラスター1とクラスター2、正確にはクラスター1とクラスター2内のコア中薬の間のつながりは、患者の不快感をケアすると同時に腫瘍そのものと戦うことで、補完的ケアにおける中薬の役割を示していました。

☑️黄耆・鶏血藤

病原因子を除去し、胃腸の不快感を調節する中薬以外にも、免疫療法の考え方のように、抗腫瘍効果が証明され、免疫調節に関与する中薬が中薬ネットワークには存在します。

例えば、補気・補血・滋陰作用のあるクラスターのコア中薬である黄耆は、その主成分であるAstragalus多糖体（PG2）がM1/M2マクロファージプールを調節し、樹状細胞の成熟を促進し、プラチナ化合物の抗がん作用を相乗的に増強することが報告されています（Bamoduら、2019）

同じクラスターに属する生薬である鶏血藤（Spatholobus suberectus Dunn）から天然に単離されたイソフラボン、（-）-サチバンが、トリプルネガティブ乳がん細胞においてmiR-200cをアップレギュレートすることにより、PD-L1の発現および上皮間葉転換を阻害することが報告されています（Pengら、2020)。

☑️研究の限界(1)

研究にはいくつかの限界があります。

第1に、長庚リサーチデータベースは長庚記念病院で処方された中薬のみを対象としています。

地域の診療所または他の医療施設で中薬または他の治療を受けた食道がん患者は特定できなかったため、中薬の使用は過小評価された可能性があります。

第2に、後期食道がん患者の場合、嚥下障害が重篤で、栄養状態や予後にまで影響を及ぼす可能性があるため、潜在的な選択バイアスが生じ、中薬使用者における効果の大きさが過大評価される可能性があります。

実際には、経腸栄養は食道がん患者の栄養支持のための最初の選択肢であり、中薬治療はあらゆるタイプの経腸栄養と相性がよい（Bozzetti, 2010）はずです。

ほとんどの食道がん患者は経腸栄養のゲートウェイを確立しているはずであり、中薬の使用者と非使用者の間の治療前の血清アルブミン、ヘモグロビン値、およびPNIの差は僅少でした。バイアスは最小限に抑えることができました。

☑️研究の限界(2)

第3に、中薬は食道がんの標準的治療法ではないため、中薬管理を開始するための示唆的なタイミングはありません。

患者自身は、臨床現場での要求に応じて中医師に中薬管理を求めることが多いです。

したがって、中薬非使用者における中薬への偶発的な曝露は最小限であるべきであり、ランドマーク解析の使用により不死時間バイアスの可能性を低くすることができます。

☑️研究の限界(3)

第4に、本研究では中薬使用者の割合が低い結果でした。

現在のところ、食道がん患者における中薬使用の有病率に関する情報は不明確なままであり、中薬使用の割合が低いのは、食道がんステージIV患者のみを登録したこと、および経腸栄養または経口栄養による中薬の使用が困難であることが原因かもしれません。

しかし、食道がんステージIVにおける中薬使用割合の低さは、依然として本研究の一般化可能性に問題を提起している可能性があります。

同様に、食道がんにおける男性優位の性質は、結果を女性患者に適用する際に推論エラーを引き起こす可能性があります。

外部検証として、ステージIV食道がんの管理における中薬の役割を確認するため、より多くの病院を対象とした研究が必要です。

最後に、著者らの研究は後方視的観察研究であり、データベースによる制約があるため、異なる処方の実際の因果関係を確認するためには、中薬の特定の生薬または処方を用いたさらなる大規模ランダム化比較試験が必要です。

☑️まとめ

著者らの研究から、中薬の使用はステージIVの食道がん患者の転帰改善に関連し、支持療法の一環として使用すれば安全である可能性が示されました。

加えて、中薬ネットワークによって検討されたコア生薬および中薬の組み合わせは、病原因子の除去と胃腸の不快感の緩和が中薬の重要な適応であることを明らかにしました。

これらの結果は、進行期の食道がんに対するさらなる臨床研究およびベンチスタディの必要性を示唆しています。

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最終更新日2025年1月4日

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