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漢方薬の補助療法は天疱瘡患者の生存率を向上させますか
☑️はじめに
天疱瘡は生命を脅かす皮膚特異的な炎症性自己免疫疾患です。
全身性プレドニゾロンの使用以前は、尋常性天疱瘡は致命的な疾患と考えられており、ほとんどの患者が発症後2～5年以内に死亡していました。
グルココルチコイド治療は一般的に天疱瘡の急性期をコントロールし、その長期使用は本疾患の標準治療となっています。
漢方薬は台湾において、乾癬、湿疹、アトピー性皮膚炎、天疱瘡などの皮膚疾患の治療に補助療法として広く使用されてきました。
しかし、天疱瘡における漢方治療の効果に関する研究は限られています。
今回紹介する研究は、台湾における全国規模のデータベースの分析を通じて、漢方薬の使用が天疱瘡の患者に利益をもたらすかどうかを調査することを目的としました。
天疱瘡に漢方、どんなメリットがあるのでしょう？
標準療法を受けている患者で検討されているよ。一緒に見てみよう！
プロローグ
👦小雪姐、標準化死亡比って何？
👧志郎、いい質問ね。👧人口動態統計から暦年・性・月年齢に該当する死亡率に観察人年を乗じることで期待死亡数を求め、実際の死亡数との比を求めたものよ。
👧SMR（standardized mortality ratio）と略されるわ。
👧ちょうどこの論文に出てくるから、豆花食べたら読んでみようね。
出典: twitter.com
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☑️天疱瘡の病理学
天疱瘡は生命を脅かす皮膚特異的な炎症性自己免疫疾患であり、粘膜病変に加え、粘膜の有痛性びらんや皮膚の弛緩性水疱を特徴とします。
この表皮内水疱は、細胞間接着の消失によるもので、棘溶解と呼ばれ、ケラチノサイトの表皮接着蛋白に対する病原性IgG自己抗体により主に誘導されます。
天疱瘡のタイプ
天疱瘡には、大きく分けて尋常性天疱瘡（PV）と落葉状天疱瘡（PF）の2つの型があります。炎症の程度や接着タンパク質に対するIgG自己抗体濃度が異なる他のタイプも報告されています。
尋常性天疱瘡の患者は主にデスモグレイン3に対するIgG自己抗体 （抗Dsg3自己抗体）または抗Dsg3と抗Dsg1自己抗体を保有し、落葉状天疱瘡の患者は抗Dsg1自己抗体を保有しています。
他の型の患者は、プラキンファミリー、プラコフィリン3、デスモコリン1および3、およびα-2マクログロブリン様1接着タンパク質に対する様々なIgG自己抗体を有します。
天疱瘡
☑️天疱瘡の標準治療
全身性プレドニゾロンの使用以前は、尋常性天疱瘡は致命的な疾患と考えられており、ほとんどの患者が発症後2～5年以内に死亡していました。
グルココルチコイド治療は一般的に天疱瘡の急性期をコントロールし、その長期使用は本疾患の標準治療となっています。
台湾では全身性ステロイド使用後の推定死亡率は、標準的な死亡率と比較して、2.36倍高いままです。
天疱瘡におけるグルココルチコイド治療の副作用も報告されており、糖尿病、骨粗鬆症、高血圧、不眠症、胃腸障害の発症などがあります。
天疱瘡の新規療法
天疱瘡の新規治療法として、B細胞の特定タンパク質を標的とする免疫抑制剤を用いて、病原性自己抗体産生を防ぐ方法が開発されています。
現在、標的特異的タンパク質には、CD20、CD19、およびブルトンのチロシンキナーゼ（BTK）が含まれます。
CD20を阻害するB細胞阻害剤としては、リツキシマブ、veltuzumab、ofatumumabが臨床試験で開発されています。
CD19阻害剤には、inebilizumabがあります。
BTK阻害剤としては、PRN1008、tirabrutinib、PRN-473があります。
しかし、これらの新規免疫抑制剤の長期使用による副作用は、まだ解明されていません。
☑️天疱瘡と漢方
中国漢方薬（CHM）は、多くの疾患において補助療法として機能しており、1995年以降、台湾の医療システムの重要な一面となっています。
さらに、漢方薬は台湾において、乾癬、湿疹、アトピー性皮膚炎、天疱瘡などの皮膚疾患の治療に広く使用されてきました。
しかし、天疱瘡における漢方治療の効果に関する研究は、特に台湾ではまだ限られています。
さらに、天疱瘡患者において、漢方薬と組み合わせたグルココルチコイド治療の有益な効果と安全性が観察されています。
☑️エビデンス
天疱瘡患者に対する漢方治療の長期的な効果を探るため、人口統計学的特性、総死亡の累積発生率、および漢方の処方パターンを調査するために、人口ベースのデータベースが活用されました。
今回紹介する研究は、台湾におけるこの全国規模の人口ベースの分析を通じて、補助療法としての漢方薬の使用が天疱瘡の患者に利益をもたらすかどうかを調査することを目的としています。
邦題は「補完的漢方薬療法は天疱瘡患者の生存率を向上させる： 台湾のレジストリによるレトロスペクティブスタディ」です。
【目的】
天疱瘡は、生命を脅かす、皮膚特異的な炎症性自己免疫疾患であり、粘膜と皮膚の間の表皮内水疱を特徴とします。
漢方薬は、天疱瘡を含む多くの疾患の治療の補助療法として使用されています。
しかし、天疱瘡におけるCHM治療の効果に関する研究は、特に台湾ではまだ限られています。
【方法】
天疱瘡患者の総死亡率に対する長期CHM治療の影響をより包括的に調査するため、我々は台湾の大病患者データベースから特定した1,037人の天疱瘡患者のレトロスペクティブ解析を実施しました。
その中で、229名と177名の患者をそれぞれCHMの使用者と非使用者と定義しました。
【結果】
CHM使用者は若く、主に女性で、CHM非使用者に比べてチャールソン併存疾患指数（CCI）が小さい結果でした。
年齢、性別、プレドニゾロンの使用、CCIを調整した結果、CHM使用者は非CHM使用者に比べて全死亡リスクが低い結果でした（多変量モデル：ハザード比（HR）: 0.422, 95%信頼区間（CI）: 0.242-0.735, p = 0.0023 ）。
全生存期間の累積発生率は、CHM使用者が非使用者より有意に高い結果でした（p = 0.0025、ログランク検定）。
アソシエーションルールマイニングとネットワーク分析の結果、CHMの主要なクラスターは、杞菊地黄丸、丹参、加味逍遙散、黄連と地骨皮、第2CHMクラスターには金銀花と連翹がありました。
【結論】
台湾では、補助療法として使用されたCHMは、6年以上の追跡調査後、天疱瘡患者の全死亡率を約20％まで減少させました。
包括的なCHMリストは、これらの患者の全生存期間を改善するために、将来の臨床試験やさらなる科学的調査において有用であると考えられます。
キーワード：天疱瘡，総死亡率，漢方薬，アソシエーションルールマイニング，ネットワーク
Complementary Chinese Herbal Medicine Therapy Improves Survival in Patients With Pemphigus: A Retrospective Study From a Taiwan-Based Registry
☑️結果の概略
本研究で、漢方使用者の6年後の全生存率は約90％に低下し、非使用者の全生存率は70％に低下することが明らかにされました。
また、天疱瘡患者に対する2つの漢方処方クラスターが確認されました。
1つめのクラスターは、杞菊地黄丸、丹参、加味逍遙散、黄連と地骨皮で、もう1つは、金銀花と連翹のクラスターでした。
この結果から、台湾の天疱瘡患者において、漢方治療、特に7種類の漢方製品が、総死亡リスクの低下と関連することが示唆されました。
☑️併存疾患は高い死亡率のリスク
今回の結果は、60歳以上でCCI指数レベルが高い天疱瘡患者は総死亡リスクが高いことを示しており、これは過去の類似研究と一致するものでした。
水疱性類天疱瘡で観察されたように、高齢およびより多くの併存疾患の存在は、全死亡のより高いリスクと関連していました。
尋常性天疱瘡（PV）患者では、65歳以上で冠動脈疾患を有する者は全死亡リスクが高く、落葉状天疱瘡（PF）患者では、65歳以上の者の生存率が低い結果でした。
さらに、天疱瘡の死亡原因の上位は感染症、特に敗血症と肺炎でした。敗血症と肺炎の標準化死亡比（SMR）は、台湾の研究でそれぞれ11.57と3.64、イスラエルの研究でそれぞれ8.57と25.71でした。
また、心血管疾患と慢性腎臓病は、両研究においてより高いSMRと関連していました。
CCI指数
※CCI指数：チャールソン併存疾患指数。
Charlsonらによって1987年に提唱された､ 死亡に寄与する併存疾患を評価し､ そのスコアの合計を点数にした指標。
短期的な死亡リスクと相関があるとされる。
標準化死亡比
※標準化死亡比（standard mortality ratio：SMR）：
人口構成の違いを除去して死亡率を比較するための指標。
ある集団の死亡率が、基準となる集団と比べてどのくらい高いかを示す比。
ある集団で実際に観察された死亡数が、もしその集団の死亡率が基準となる集団の死亡率と同じだった場合に予想される死亡数（期待死亡数）の何倍であるか、という形で求められる。
☑️補完療法としての漢方
天疱瘡患者が高齢になったり、併存疾患が増えたりした場合に、全体の生存率を向上させるための補完療法が模索されています。
本研究では、台湾の天疱瘡患者に対する漢方療法の効果が調査されました。
その結果、年齢、性別、プレドニゾロンの使用、CCIスコアで調整した後、天疱瘡患者において、漢方使用者は非使用者に比べて全死亡のリスクが低いことが示されました。
また、全生存率の累積発生率は、漢方使用者が非使用者に比べて有意に高い結果でした。
この結果は、過去の同様の研究と一致しました。
ステロイドとの併用が効果的
漢方薬は、天疱瘡患者に対してグルココルチコイドとの併用で臨床的に使用でき、良好な治療効果に達します。
漢方薬と組み合わせたグルココルチコイド治療は、循環する自己抗体のレベルを低下させ、有害事象や再発を減少させる可能性があることも報告されています。
2つの漢方薬クラスター
また、今回の結果、漢方薬使用者には2つの漢方薬クラスターが存在することがわかりました。
第1のクラスターには杞菊地黄丸、丹参、加味逍遙散、黄連と地骨皮、第2クラスターには金銀花と連翹が含まれました。
☑️想定される漢方の薬理効果
病原性IgG自己抗体によるシグナル伝達は、天疱瘡で観察される表皮内水疱の原因となっています。
これには、ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）活性化、プロテインキナーゼC活性化、サルコーマ関連キナーゼ（Src）活性、Ca2+流入、上皮成長因子受容体結合、そして最も重要なのは、p38マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（MAPK）シグナル伝達が含まれます。
メカニズムの詳細
循環型IgG自己抗体は、p38 MAPKのリン酸化を活性化します。
そして、リン酸化されたp38 MAPKは、熱ショックタンパク質27（Hsp27）のリン酸化を活性化し、最終的に細胞骨格アクチンフィラメントの再編成とアカントリシスの誘導につながります。
また、リン酸化されたp38 MAPKは、核因子κB（NF-Kb）およびcAMP-応答要素結合（CREB）タンパク質の活性化を誘導し、炎症性IFN、IL-6、IL-8サイトカインおよびフリンタンパク質発現の増加をもたらし、Dsg1およびDsg3タンパク質成熟を促進します。
p38 MAPKタンパク質が標的
したがって、天疱瘡の治療アプローチの1つとして、p38 MAPKシグナルを標的とすることが考えられます。
研究により、7つの漢方製品である杞菊地黄丸、丹参、加味逍遙散、黄連と地骨皮、金銀花と連翹は、いずれもp38 MAPK蛋白質のリン酸化を低減することが示されました。
☑️生薬バイオマーカー
加味逍遙散の生薬バイオマーカーには、サイコサポニンA、サイコサポニンD、フェルラ酸、ペオニフロリンなどがあります。これらの成分はすべて、p38 MAPK経路とNF-kB経路の両方の阻害につながります。
杞菊地黄丸の生薬バイオマーカーは、アリソルB、パチモン酸、アリソルC、ルチン、ルテオリン、コーヌシド、ペオニフロリン、カタポール、ジオスゲニンです。このうち、ペオニフロリンは加味逍遙散でも検出されています。
さらに、アリソルB、パキム酸、ルチン、ルテオリン、コルヌシド、カタルポール、ジオスゲニンは、p38 MAPKおよびNF-kB経路の両方の活性化を抑制します。
丹参からは、サルビアノール酸B、カフェ酸、タンシノンIIAを含む天然化合物が検出されました。
これら3つの天然化合物は、p38 MAPKおよびNF-kB経路の両方を阻害します。
カエンプフェロール、フォルシトサイドA、フィリリン、ルチン、フィリゲニンを含む天然化合物は、連翹から検出されており、ルチンは杞菊地黄丸でも検出されています。これらの天然化合物のうち、カエンプフェロールとフォルシトサイドAは、p38 MAPKとNF-kB経路の両方を抑制します。
黄連からは、コプチシン、ベルベリン、パルマチンを含む天然化合物が検出されており、コプチシンとベルベリンはp38 MAPKとNF-kBの両方の経路を阻害して抗炎症活性を示しています。
金銀花からは、カエンフェロール、ウルソール酸、ルチンなどの天然化合物が検出されており、カエンフェロールとルチンは連翹と杞菊地黄丸からも検出されています。ウルソール酸はp38 MAPK経路とNF-kB経路の両方を抑制することができます。
地骨皮からは、クコアミンAおよびBを含む天然化合物が検出されており、クコアミンBはp38 MAPK経路を抑制することが判明しました。
これらの結果は、漢方薬および関連する天然化合物が、p38 MAPKおよびNF-kB経路の両方を阻害することを介して、天疱瘡の病態を治療するための候補となる可能性を示唆しています。
※バイオマーカー：ある疾患の有無、病状の変化や治療の効果の指標となる項目・生体内の物質のこと。
☑️研究の限界
主な制限は、これらの患者の臨床検査、教育、職業、およびライフスタイル等、人口統計学的な属性が欠如していたことでした。
しかし、今回の結果は、漢方薬が総死亡リスクの低減と関連している可能性を示し、これらの漢方薬は、ランダム化比較試験（RCT）や機能性試験における今後の調査に有用であると考えられます。
大規模なRCTを実施することで、これらの漢方薬の相対的な有効性と安全性を明らかにし、天疱瘡患者における通常の治療中の相互作用の可能性を評価することができます。
☑️まとめ
漢方薬を補助療法として使用した天疱瘡患者は、生存率が向上していました。
探索された漢方薬のうち、杞菊地黄丸、丹参、加味逍遙散、黄連と地骨皮、金銀花と連翹は、天疱瘡に最も有効であったことが明らかになりました。
天疱瘡患者に対する漢方薬の安全性と有効性を最適化するため、また、天疱瘡治療のための他の潜在的な化合物を機能的に調査するために、さらなる研究を行う必要があります。
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最終更新日2023年8月5日
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