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9つの食習慣と大腸がんリスク：メンデルランダム化研究

☑️はじめに

大腸がんは世界的に増加しており、その負担は今後も増加する見込みです。

喫煙や運動不足などの生活習慣と代謝状態が関連していると考えられていますが、正確な原因は不明です。

近年、大腸がんと食事パターンとの相関が疫学研究で示唆されており、特に地中海食の遵守が有益であることが報告されています。

一方で、赤身肉や加工肉の摂取がリスクを高める可能性も指摘されています。

メンデルランダム化解析を用いて、食習慣と大腸がんリスクの因果関係を検証する研究はこれまで存在していません。

この研究の目的は、9つの食習慣と大腸がんリスクとの因果関係を明らかにすることです。

プロローグ

👩CareNetでも紹介されていたよ。

👧注目されている論文なんですね。

出典: www.carenet.com

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☑️大腸がんの疫学

大腸がん（colorectal cancer：CRC）は世界的に流行している悪性腫瘍であり、発生頻度は肺がんに次いで第3位、死亡率は第2位です。

2020年には190万人以上の新規患者と935,000人の死亡が報告されています [1]。

現在の傾向が続けば、大腸がんの負担は60％急増し、2030年には毎年220万人以上の患者と110万人以上の死亡が予測されます [2] 。

喫煙、運動不足、座りがちな生活、糖尿病などの生活習慣要因や代謝状態は、大腸がんの発症率や死亡率の増加と関連していますが、この疾患の正確な原因は依然として不明です [3-8] 。

その結果、大腸がんは多くの潜在的な病因因子を含む多因子疾患であり、その予防に役立つ危険因子を特定する必要性が強調されています。

☑️食習慣と大腸がんについて

過去数十年にわたり、数多くの疫学研究により、特定の食事パターンと大腸がんリスクとの相関関係が確立されてきました。

Global Burden of Disease study (GBD) 2019によると、食事要因は大腸がんの予後に影響を与える最も重要な要因の1つと考えられています。

食事性化合物は、さまざまな形で大腸がんに影響を及ぼす可能性があります [9, 10]。

例えば、Zhongら [11] が2020年に実施した13件の前向きコホート研究のメタアナリシスでは、地中海食の遵守が大腸がん発症率の10％低下と関連していることが明らかになりましました。

同様に、Bradburyら（2019年）[12]は、赤身肉と加工肉を毎日平均76g摂取する人は、毎日21gしか摂取しない人に比べて大腸がんのリスクが20％高いことを明らかにしました。

大腸がんの予防と治療においてベジタリアン食に肯定的な結果を報告した研究もありますが [13, 14]相反する結果を示した研究もあります [15-17] 。

したがって、食習慣と大腸がんリスクとの間に因果関係があるかどうかは依然として不明です。

☑️メンデルランダム化研究について

メンデルランダム化（mendelian randomization：MR）は、遺伝学的情報に基づいた方法論です。

一塩基多型（single-nucleotide polymorphisms：SNPs）を、対象となるリスク因子の操作変数（instrumental variables：IVs）として利用します。

この方法は、交絡や逆因果バイアスのない因果関係を評価する有効な方法を提供します[18] 。

ランダム化比較試験（RCT） [19] とは異なり、メンデルランダム化ではランダム化比較試験では調査できない多くの曝露を調査することができます。

しかしながら、これまでのところ、食習慣と大腸がんリスクとの潜在的な因果関係を検討したメンデルランダム化研究はありません。

☑️エビデンス

今回紹介する研究の目的は、9つの食習慣と大腸がんリスクとの潜在的な因果関係をメンデルランダム化解析を用いて検討することです。

9つの食習慣とは、野菜摂取、アルコール摂取、インスタントコーヒー摂取、紅茶摂取、牛乳摂取、ヨーグルト摂取、肉摂取、果物摂取、菓子摂取です。

邦題は「9つの食習慣と大腸がんリスク：メンデルランダム化研究」です。

【背景】

疫学的研究により、食生活と大腸がんとの間に関連があることが証明されている。

しかし、食生活と大腸がんとの因果関係は不明である。

【方法】

英国バイオバンクは、以下の9つの食習慣について、要約レベルのゲノムワイド関連研究のデータを提供した。

・アルコールの摂取（n=549,703）

・インスタントコーヒーの摂取（n=250,308）

・果物の摂取（n=210,947）

・肉類の消費（n=210,947）

・牛乳の消費（n=41,306）

・菓子の消費（n=25,521）

・紅茶の消費（n=501,494）

・野菜の消費（n=210,947）

・ヨーグルト/アイスクリームの消費（n=210,947）

さらに、大腸がんに関するデータも収集され、症例5,567例、対照372,016例であった。

メンデルのランダム化（MR）分析では、逆分散加重（inverse variance weighted）、加重中央値（weighted median）、MR-Egger回帰（MR-Egger regression）、MR多変量残差検定（MR multivariate residuals tests）を用いた。

【結果】

主にヨーロッパ人の集団において、野菜（OR=1.014, 95%CI=1.000-1.029, p=0.048）と大腸がんリスク増加との間に正の関連が観察された。

野菜の結果は、多重比較の補正に耐えられなかった。その他は以下のような結果であった。

・アルコール（OR=1.012、95%CI=0.974-1.051、p=0.556）

・果物……（OR=1.007、95%CI=0.986-1.029、p=0.512）

・肉………（OR=1.000、95%CI=0.987-1.026、p=0. 968）

・牛乳……（OR=1.019, 95%CI=0.979-1.061, p=0.357）

・菓子……（OR=0.998, 95%CI=0.991-1.004, p=0.524）

・紅茶……（OR=1.002, 95%CI=0.994-1.009, p=0.672）

【結論】

本研究は、大腸がん予防のための食事推奨について地中海食パターンをより重視した、より微妙なアプローチの必要性を強調、している。

【補足情報】

オンライン版には、10.1186/s12920-023-01782-7で入手可能な補足資料が含まれている。

【キーワード】

因果関係、食事、メンデルランダム化、大腸がん

Nine dietary habits and risk of colorectal cancer: a Mendelian randomization study Mengyang He et al. BMC Med Genomics. 2024; 17: 21.

出典: www.ncbi.nlm.nih.gov

☑️結果の概観

著者らは、大腸がんの発生率に対する様々な食習慣の潜在的な因果関係を包括的に評価するために、多標本メンデルランダム化アプローチを採用しました。

その結果、紅茶やコーヒーなど特定の食習慣の遺伝的予測値と大腸がんリスクとの因果関係を支持する決定的な証拠は得られませんでした。

著者らは、野菜の遺伝的予測による大腸がんリスクへの因果効果を観察しました。

しかし、野菜の結果は多重比較の補正に耐えませんでした。

☑️食物繊維と大腸がん

食物繊維は、発がん物質の輸送時間および大腸粘膜との接触を減少させ、発がん物質の結合を増加させ、短鎖脂肪酸を産生します。

これらの消化管における直接的な作用を通じてがんを治療する化学療法の可能性を有することが広く認められています [25] 。

しかしながら、これまでのコホート研究やメタアナリシスでは、野菜の摂取と大腸がんのリスク低下との間に有意な関連は示されていません [14, 15]。

興味深いことに、European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition（EPIC-Oxford）の大規模コホート研究では、肉食者よりもベジタリアンの方が大腸がんの発生率が高いことが示されました [26] 。

☑️地中海食と大腸がん

Gilsingらによる長期コホート研究では、ベジタリアンは週6〜7日肉を消費する人と比べて大腸がんのリスクが有意に低いとはいえないことが示されました [14] 。

興味深いことに、著者らの知見も野菜と大腸がんの間に正の因果関係があることを示唆しています。

したがって、食事から動物性蛋白源を除去することが人間の健康に有益であるという意見には同意できません [15]。

大腸がん予防のためには、オリーブ油と植物性食品（果物、野菜、豆類、ナッツ類、全粒穀物）を多く摂取し、魚、鶏肉、乳製品、アルコールを適度に摂取し、赤身肉、加工食品、菓子の摂取を控える地中海食パターンに従うことが推奨されます [27, 28]。

☑️アルコールと大腸がん

食習慣、特にアルコール摂取と大腸がんとの因果関係が注目されています。

日本人集団を対象に行われたメンデルランダム化解析では、アジア人におけるアルコール摂取と大腸がんリスクとの間に因果関係がある可能性が示唆されています [29] 。

アルコール摂取と大腸がんリスクについて検討した別のメンデルランダム化解析では、遺伝的に予測されるアルコールの使用と摂取は大腸がんのリスク因子である一方、遺伝的に予測されるコーヒーの摂取は予防的であることがわかりました [30] 。

☑️人種や民族によって異なる

興味深いことに、UK Dietary Cohort Consortiumでは、アルコール摂取の増加は大腸がんリスクと有意に関連しないことが疫学的に示唆されています[31] 。

Song-Yi Parkらによるコホート研究 [32] は、すべてのアルコールが大腸がんと関連するわけではなく、アルコールと大腸がんの関係は人種／民族によって異なることを示しています。

英国バイオバンク（UK Biobank）およびInternational Genetic Allianceの参加者を対象とした別のメンデルランダム化研究 [33] では、アルコール摂取と部位特異的がん（肺がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん）との因果関係を支持するエビデンスは認められませんでした。

したがって、ヨーロッパの集団におけるアルコール摂取やその他の食習慣と大腸がんリスクとの因果関係については、さらなる調査が必要であると考えられます。

この問題に対処するため、著者らは、ヨーロッパの人口の大半を占めている集団における異なる性別および10のアルコールサブタイプの消費パターンを用いてメンデルランダム化推定を行いました。

その結果、ヨーロッパの人口の大半を占めている集団では、アルコール摂取と大腸がんとの間に因果関係はないことが明らかになりました。

☑️適度なアルコールでがんリスク低下

一般に、アルコールの摂取は、ヒトに対する発がん物質として知られる酸化代謝産物アセトアルデヒドの産生により、がんリスクを高める可能性があると考えられています[34] 。

しかし、リポカリンレベルの増加によるインスリン感受性の向上など、アルコール摂取ががんリスクを低下させるメカニズムが他にも存在する可能性があります [35] 。

特に赤ワインには、フラボノイドとポリフェノール化合物が含まれています。

さらに、これらの化合物にはがんや炎症を治療する化学療法の可能性があることが実証されています [36, 37]。

適度なアルコール摂取は、炎症マーカーやC-ペプチドを減少させることが経験的に示されています[38-40] 。

アルコールラットモデルに関する基礎研究では、適度なアルコール摂取は大腸がん発症の生物学的危険因子を増加させず、炎症を抑制しDNA損傷を減少させることによって有益な効果をもたらす可能性さえあることが明らかにされています [41] 。

☑️大量のアルコールは今後の検討が必要

興味深いことに、大規模なメタアナリシスでは、近位結腸、遠位結腸、直腸がんの部位において、軽度/中等度のアルコール摂取が保護的な関連を示しました [42] 。

しかしながら、今回のメンデルランダム化研究の結果は、アルコール摂取と全体的または部位特異的ながんリスクとの関連を支持する証拠がなかった過去のメンデルランダム化研究と一致しています［33］。

とはいえ、高用量・頻回のアルコール摂取と大腸がんとの間の遺伝学的に予測される関連を確認するためには、さらに大規模なメンデルランダム化研究が必要です。

☑️果物と大腸がん

果物の大量摂取は大腸がんのリスクを低下させることが示唆されていますが、今回の研究ではこの主張は支持されませんでした。

この結論は、欧州の集団で実施された10年間の追跡コホート研究と一致しており、このコホート研究でも果物の摂取だけでは大腸がんに対する予防効果は得られないことが明らかになりました [43] 。

同様に、アジア人集団のコホート研究では、果物の摂取は男女を問わず大腸がんの罹患率および死亡率と関連しないことが明らかになっています［44, 45］。

☑️肉類と大腸がん

最近のメンデルランダム化解析研究では、加工肉の摂取が大腸がんのリスクを増加させることが示されました。

しかしながら、赤身肉や白身肉の摂取と大腸がんとの間には因果関係は認められませんでした [46] 。

対照的に、著者らの研究では、赤身肉を含む肉の摂取と大腸がんとの間に因果関係は認められませんでした。

今回の研究では、肉の操作変数における赤身肉と白身肉の比率を決定することができませんでした。

したがって、この結論は今後さらに確認する必要があります。

☑️お茶と大腸がん

お茶は世界中で最もよく飲まれている飲料の一つであり、お茶を飲むと大腸がんのリスクが低下するという仮説があります。

お茶に含まれるポリフェノールなどの抗酸化物質は、フリーラジカルによる酸化的DNA損傷から大腸上皮細胞を保護します [47, 48]。

しかし、著者らはこの結論には懐疑的です。ほとんどのコホート研究やメタアナリシスでは、お茶の摂取が大腸がんリスクを低下させるという結論は支持されていません[49-54]。

第二に、著者らのメンデルランダム化分析でも同様に、紅茶および緑茶の摂取と大腸がんとの間に負の因果関係を示す証拠は見つかりませんでした。

この知見に対する著者らの説明は、第一に、紅茶にはタンニンやカフェインのような変異原性および遺伝毒性化合物があることが報告されており [55, 56]、大腸がんリスクを増加させる可能性があるということです。

第二に、お茶の淹れ方や種類もお茶ポリフェノールの量に影響する可能性があり [57] 、これはお茶の添加量だけでは十分に把握できません。

☑️コーヒーと大腸がん

著者らの分析でも、コーヒーと大腸がんの間に因果関係はありません。

コーヒーに含まれる相反する効果を持つ複合化合物が、観察された結果を説明する可能性があります。

コーヒーの摂取は大腸の蠕動運動を亢進させ、大腸上皮細胞が潜在的な発癌物質に曝されるのを減少させる可能性があります [47]。

また、潜在的な大腸発がん物質である胆汁酸の合成と分泌を減少させる可能性もあります [58] 。

一方、高濃度のカフェインには遺伝毒性および変異原性があり、大腸がんのリスクを高める可能性があります[47]。

さらに、カフェインはインスリン感受性を低下させることが示されており、大腸がんのリスクを高める可能性があります[59, 60]。

☑️野菜と大腸がん

野菜摂取と大腸がんとの間にわずかな関連性があることから、性別を特定したサブグループ解析が行われました。

しかし、性別サブグループ解析ではこの結論は支持されませんでした。

このことから、今後の検証にはさらなる定量的データが必要であると考えられます。

☑️先行研究

既存の研究は、さまざまな食習慣と大腸がんとの間に用量反応関係があることを示す証拠を提供しています。

例えば、Wuら[61]によるメタアナリシスでは、柑橘類の摂取量のみと大腸がんリスクとの間に非線形の用量反応関係が示されました。

摂取量が120g/日に達するとリスクは最小化され（OR = 0.85）、摂取量が増加し続けても有意な用量反応関係は観察されませんでした。

Chen ら [62]は、赤身肉・加工肉と大腸癌の直線曲線は、約100 g/日までの高摂取量でプラトーに近づくことを示しました。

Ken Horisaki ら [63] は、コーヒーの摂取量が多いほど大腸がんの相対リスクは高くなることを示しましたが、統計学的有意差は認められませんでした。

現在の関連文献に基づくと、異なる食習慣と大腸がんの関係は非線形関係を示す可能性が高く、それはある線量区間においてのみ存在する可能性があります。

☑️メンデルランダム化と用量反応関係

メンデルランダム化分析において用量反応関係を考慮しなかったことが、今回の否定的な結果の原因の一つかもしれません。

一方、この結論は、将来、関連する用量SNPに関するデータが存在するようになれば、メンデルランダム化解析でさらに検証する必要があります。

本研究でメンデルランダム化を使用することにより、交絡バイアスと逆因果の影響を最小限に抑えることができました。

受胎時にSNPを無作為に割り付けたことにより、観察研究よりも説得力のある結果が得られました。

著者らの結果は、早期予防と時宜を得た介入のための公衆衛生政策に情報を提供するために、食習慣と大腸がんとの因果関係を確立することの重要性を強調するものです。

☑️大腸がんについて

大腸がんは、ACS（adenoma-carcinoma sequence）、serrated pathway、およびinflammatory pathwayの3つの主要な経路を介して発生します。

大腸がんは、腫瘍の解剖学的位置や全体的な分子サブタイプの変化に基づく、病因学的に不均一な疾患です [64] 。

遺伝的因子は、大腸がんに罹患しやすいという病因的な役割を担っています。

しかし、大腸がんの大部分は播種性であり、主に修正可能なさまざまな環境的危険因子（例えば、肥満、運動不足、喫煙）に起因します。

この交絡は、本研究に組み入れられた大腸がん患者の、食事要因と大腸がんとの間の負の因果関係に寄与した可能性があります。

☑️研究の限界

本研究にはいくつかの限界があります。

第一に、大腸がんが生殖細胞系列変異なのか体細胞変異なのかを決定するには、本研究のデータの遺伝子情報が不十分でした。

この2つの変異の交絡効果によって結果が損なわれる可能性があります。

第二に、本研究のデータには、高用量・低用量および食習慣の頻度に関する具体的なデータが欠けており、これが結果に影響を与えた可能性があります。

第三に、著者らのデータ源となった集団はヨーロッパ人が多く、他の集団に対するわれわれの知見の一般化可能性を判断するためにはさらなる研究が必要です。

第四に、メンデルランダム化分析には統計的検出力などの限界があります。

メンデルランダム化研究において、統計的検出力は、使用する遺伝変数の頻度、遺伝変数がリスク因子に及ぼす影響の大きさ、研究のサンプルサイズによって決定されます。

☑️まとめ

今回の結果から、遺伝的に予測されるアルコール、肉、牛乳、菓子、茶、果物の摂取と大腸がんとの間に因果関係はないことが示唆されました。

しかし、野菜と大腸がんの間には正の因果関係が認められました。

食習慣と大腸がんの因果関係を明らかにすることは、効果的な予防戦略を立案する上で極めて重要です。

本研究は、大腸がん予防のための食事推奨について、地中海食パターンの遵守をより重視した、より微妙なアプローチの必要性を強調しています。

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最終更新日2024年5月25日

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