ラメルテオンはフルボキサミンと併用した場合、AUC82.6倍、Cmax28.1倍に上昇する為、併用禁忌。

要点:ラメルテオンはフルボキサミンと併用禁忌だが、併用した場合、AUC82.6倍、Cmax28.1倍に上昇する。

ラメルテオンはフルボキサミンと併用禁忌1)ですが、その妥当性について考察したいと思います。

添付文書等によると、フルボキサミン200mgを併用投与した時、ラメルテオン8mgを単独投与した時に比べ、未変化体のAUC0-infは82.6(95%CI;59.7-114.3)倍、Cmaxは28.1(95%CI;19.8-39.8)倍に増加しました1)。これは代謝の競合阻害に起因する相互作用と考えられています。

フルボキサミンは、強力なCYP1A2阻害剤です。未変化体のラメルテオンから代謝物であるM-IIへの変換は、主にCYP1A2が寄与し、M-IIのヒトメラトニン(MT1,MT2)受容体に対するアゴニスト活性は、ラメルテオン未変化体の1/17,1/28です。
次に、ロゼレム添付文書には過量投与に「本剤を160mgまで単回投与した外国臨床研究において、眠気、倦怠感、めまい、腹痛、頭痛等の症状が認められている」とあります。

ラメルテオン160mg投与時やフルボキサミン併用時において投与量と未変化体AUCが線形か厳密には分かりませんが、治療域を逸脱しているとは言えるでしょう。

以上の知見より、メラトニン受容体活性の強いラメルテオンの未変化体は、フルボキサミンの併用によりAUCが顕著に上昇し、死に至る転帰はないかも知れませんが、過量投与とされる場合のAUCを超える可能性があるので、併用は適切ではないとして良いでしょう。

1)ロゼレム錠8mg 添付文書・承認時資料

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トリアゾラムはCYP3A4の相互作用により、クラリスロマイシン800mg/dayを含むピロリ菌除菌レジメンと併用は避けるべき。

要点:トリアゾラムはCYP3A4の相互作用により、クラリスロマイシン800mg/dayを含むピロリ菌除菌レジメンと併用は避けるべきと考えられる。

トリアゾラム0.25mgは、添付文書上クラリスロマイシンと併用注意の記載がありますが、クラリスロマイシン800mg/dayを含むピロリ菌除菌療法中も安全に服用することは出来るでしょうか。

この薬剤併用の潜在的リスクを評価して行きます。マクロライドによる相互作用は発現までタイムラグがあります。阻害作用を発揮するのに代謝を受ける必要がないアゾール係の化合物と異なり、マクロライド系化合物は消化管と肝臓での代謝によって生じたニトロソ中間体がCYP3A4と結合する段階を経る為、タイムラグが生じるのだろうと考えられています。文献的には服用を開始してから4-10日後に相互作用を生じた報告が多く見られます。クラリスロマイシンの併用でトリアゾラムのAUCが5.1倍に上昇した海外の症例報告がありますが、クラリスロマイシンの投与量は1000mg/dayでした1) 。ピロリ菌除菌レジメンとトリアゾラムの併用は、これらの条件に近い状況を作り出すように思われます。

次に理論面から考察して行きます。PISCSを適用すると、今回の相互作用は寄与率・阻害率とも高く、トリアゾラムのAUCが理論的に5.5倍上昇することが予想されます2,3,4,5)。トリアゾラムのAUC増大の臨床的な意味ですが、イトラコナゾールとの併用を検討した臨床試験ではAUCが10-30倍に増大し、被験者の殆んどが数時間に渡る健忘と翌朝までの倦怠感、錯乱等を呈した事が報告されています6)。PISCSの予測値には1/2-2倍の95%信頼区間がある為、クラリスロマイシンとの併用でもAUCが最大11倍程度増大するケースは想定され、同様の健康被害を生じさせる可能性があります。

以上、文献と推論から、今回検証している併用は、潜在的にリスクを有する併用であり、臨床的に有意な相互作用と判断すべきと考えます。併用は回避するのが望ましいでしょう。代替薬としては、PISCSの予測に基づきAUC上昇比1.3と変化量の少ないリルマザホン、或いは1.5のゾルピデムが妥当でしょうか。ゾルピデムにはクラリスロマイシンの併用でもAUCを変化させなかった臨床研究の報告があります7)。また、いつまで代替するかですが、今回の相互作用はヘムとの共有結合に起因する不可逆阻害の為、クラリスロマイシン投与終了後も、酵素の入れ替わりが完了するまでの数日間は阻害効果が持続しています。代謝に伴って基質が酵素に共有結合する不可逆的阻害薬は、一般にMBI(Mechanism Based Inhibitor)と呼ばれ、マクロライドの他、リトナビル、ベラパミル等が此に該当します。阻害効果が最大に達するまで、或いは消失するまでそれぞれ数日を要します。ピロリ菌除菌レジメン終了後も、余裕を持って1週間程度はトリアゾラムの服用を避けた方が無難でしょう。

参考文献
1)Inhibition of triazolam clearance by macrolide antimicrobial agents: in vitro correlates and dynamic consequences. PMID9757151
2)PISCS(Pharmacokinetic Interaction Significance Classification System)による評価。CYP3A4のトリアゾラムの経口クリアランスへの寄与率: CR(CYP3A4)=0.93、クラリスロマイシン500-1000mg/day反復投与のCYP3A4阻害率: IR(CYP3A4)=0.88、AUC変化率: R inhibition= 1/(1-CR・IR)=5.5 (95%CI: 2.25-11.0)
3)薬の相互作用としくみ 全面改訂版 日経BP
4)これからの薬物相互作用マネジメント 臨床を変えるPISCSの基本と実践 じほう
5)General framework for the quantitative prediction of CYP3A4 mediated oral drug interaction based on the AUC increase by coadministration of standard drugs. PMID17655375
6)Oral triazolam is potentially hazardous to patients receiving systematic antimycotics ketoconazole or itraconazole. PMID7995001
7)Short term clarithromycin administration impairs clearance and enhances pharmacodynamics effects of trazodone but not of zolpidem. PMID19242403

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レボフロキサシンは腎機能に応じて用法用量を調節すると、反復投与による血中濃度上昇がなく、有害事象の発生も少ない。

要点:レボフロキサシンは腎機能に応じて用法 用量を調節した方が副作用発現が少なく、有効 率も85%以上ある。シュミレーションでは、用 量調節をした場合、反復投与しても最高血中濃 度の上昇は無いが、調節しなかった場合、腎機 能中等度低下の患者は3日後に最高血中濃度が 1.5倍、高度低下は7日後に2.6倍まで上昇する。

レボフロキサシン(LVFX)のインタビューフォー ムには、市販後臨床試験の使用成績調査の結果 が記載されています。それによれば、腎機能低 下患者(Ccr<50mL/min)において、添付文書 に示されている用法・用量で調節した場合、用 量依存的と考えられる中枢神経系副作用は認め られなかったが、用法・用量を調節せず、 500mg、1 日1 回連日投与されていた症例に、 痙攣等の中枢神経系副作用が認められたことか ら、腎機能が低下している症例では添付文書の 記載に従い、腎機能に応じて用法・用量を調節 し投与すべきと考えられ、(中略)有効性解析 対象症例28,800 例における有効率は96.0%で、 呼吸器、尿路等の感染症領域別の有効率は 93.8%~97.6%であった。また、腎機能低下患 者で用法・用量を調節した場合でも85%を超え る有効率が確保されていた、との事です。1)

高齢者にレボフロキサシンを投与する場合、腎 機能に応じて減量することで副作用の頻度が有 意に減ると言う、岐阜市民病院における臨床研 究の報告があります2)。75歳以上の高齢者で LVFXを使用する際、薬剤師により腎機能を評価 し、 適切な投与量に調節しました。 上記介入を 行った142例と非介入群98例において、薬剤の 副作用頻度を比較しています。介入群における 副作用頻度は4.2%、非介入群では13.3%と有意 に介入群で副作用リスクは低下しました。論文 では、副作用頻度を下げるのみならず、副作用 対応にかかる費用の軽減効果も見込める、また 病院だけでなく、薬局でも可能な介入である、 と結論しています。副作用は介入群: 掻痒感2 例、黄疸、肝障害2例、下痢。非介入群: 悪心/嘔 吐脱力による転倒、結膜充血、掻痒感、下肢の 強張り、幻覚、紅斑下痢、痙攣などでした。

更に、薬物動態の観点からは、腎機能障害患者 における各種用法・用量によるシミュレーショ ンが参考になります。腎機能障害患者(Ccr< 50mL/min)におけるLVFXの用法・用量の調節 の目安として、反復投与時の血漿中濃度推移を 検討しています。20mL/min≦Ccr<50mL/minの 患者群においては、初回500mg投与後2日目以 降250mgを1日1回6日間反復投与、7日目にかけ て血漿中薬物濃度の上昇は見られませんでし た。また、CCr<20mL/minの患者群では、初回 500mg投与後3日目以降250mgを隔日3 回投与 により、血漿中薬物濃度は、1日目と7日目でほ ぼ同程度であり、濃度の上昇は認められません でした3,4)。

また、腎機能低下患者に常用量を反復投与した 場合、血漿中薬物濃度がどの程度上昇するか、 Guisti-hayton法と蓄積率を使用した結果を示し ます。20mL/min≦Ccr<50mL/minの患者の場 合、半減期が9.17時間から15.88時間に延長して いることから、Guisti-hayton法より補正係数 0.58であり、腎機能正常者と比して、単回投与 時のAUCが約2倍に上昇します。反復投与した 場合、半減期の5倍の79.4時間、すなわち3日で 定常状態に達し、その際の最高血漿中薬物濃度 は、蓄積率1/(1-exp(-0.693・24/16)=1.54よ り、およそ1.5倍に上昇すると推定されます。ま た、Ccr<20mL/minの患者の場合、半減期が 9.17時間から33.69時間に延長していることか ら、Guisti-hayton法より補正係数0.27であり、 正常者(50≦CCr)と比して、単回投与時のAUC が約4倍に上昇します。反復投与した場合、半 減期の5倍の170時間、すなわち7日で定常状態 に達し、その際の最高血漿中薬物濃度は、蓄積 率1/(1-exp(-0.693・24/34)=2.58より、およそ 2.6倍に上昇すると推定されます。

参考文献

1)堀 誠治ほか:日本化学療法学会雑誌 2011;59(6):614-633
2)Yachi T et al. Impact of levofloxacin dose adjustments by dispensing pharmacists on adverse reactions and costs in the treatment of elderly patients. Pharmazie 68: 977–982 (2013) PMID:24400446
3)クラビット錠添付文書・インタビューフォー ム
4)腎機能別薬剤使用マニュアル じほう社

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童話「野菜保険」




野菜は健康に必要な食べ物ですが、時に高価で、皆がいつでも買えるものではありません。そこで国は、富の再分配を促し、国民の野菜を食べる機会が均等となるように、ある日、野菜保険を作りました。

収入に応じて野菜保険の保険料を納めていれば、定価の1割から3割で野菜が買えるようになりました。またお金に困っている人は、無料で野菜が買えるようになりました。

皆、喜びました。そして、こぞって、国産の無農薬野菜を買うようになりました。値段が手頃で残留農薬の基準を満たしていても、そういう野菜は売れなくなりました。

野菜保険は発足時の保険料では賄えなくなりました。次第に保険料は上がり、そのうちに税金も投入されるようになりました。税金の投入額は、徴収した保険料の総額と同じくらいの金額に膨らんで行きました。野菜保険の自己負担も4割、5割と上がって行きました。そしてある日、とうとう野菜保険は破綻してしまいました。

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コストを段階的に提示することで、患者のゼロリスク希求を少なくし、リスクの受容を促す。

要点:薬物療法には有害事象が付き物だが、コストを段階的に提示することで、患者のゼロリスク希求を少なくし、リスクの受容を促す。

薬物療法と言うリスクを低減する取り組みによって、他の新たなリスクを増大させてしまう事があります。これが有害事象で、リスク学では代償リスクまたは対抗リスクと呼び、この行為をリスクトレードオフと呼びます。一般に、リスクトレードオフの問題を含めて包括的にリスクを評価することで、リスクの不確実性は一層増大する事になります。現実的にはゼロリスクは有り得ないので、受け入れられるリスクとそうでないリスクの間のどこかで線引きをして、それより小さなリスクを安全と見なす、と言った安全概念が必要です。

ゼロリスクが強く求められる事象が研究されていて、上位10項目のなかに、薬の副作用が挙がっています。因子分析から「人工環境問題因子」に含まれ、人為的活動に基づく事故、産業活動に基づく事故については、ゼロリスクを求める傾向が強い傾向がありました。また、そのリスクが対人紛争である場合も、強くゼロリスクを求める傾向がありました。注目すべきは、病気そのものについてよりも、それに対処するための医療行為についてゼロリスクを求める程度が高い点です。どんな薬でも必ずリスクは伴うと言う事実にも関わらず、人々は医療行為に対して非常に高いレベルでの安全性を求めています。

しかしながら、コスト条件提示を変えた実験において、人々はいかなる時でも同じようにゼロリスクを追究する訳でないことも示唆されています。具体的には、段階的にコストを提示しながらリスク減少を説明した場合、最初に全てを提示した場合よりも、ゼロリスクを求める程度が少なくなりました。ゼロリスクの求め方を含めたリスク受容は、リスク低減とコスト提示の仕方によって多様です。

例を挙げれば、尿酸低下療法を行う場合のアロプリノールとフェブキソスタットは、薬価と安全性の観点から、リスクコミュニケーションを行う事が出来ると考えます。薬物療法の安全性の線引きを行うに当たっても、コストを段階的に提示するこの手法は、有効ではないかと思われます。

参考文献
改訂版 生活リスクマネジメント 奈良由美子 放送大学大学院教材

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PISCSを応用して、クラリスロマイシン併用時のグアンファシンAUC上昇率を推定する。

要点:併用に関する臨床データの無い薬剤を取り扱い、PISCSを応用することでAUC上昇率を推定する。グアンファシンは、クラリスロマイシンと併用した場合、AUC上昇率1.5倍と推定される。

グアンファシンとクラリスロマイシンを併用することで、グアンファシンのAUCはどの程度上昇するでしょうか。インタビューフォームにも併用に関する詳しい情報がないため、既知の知見を統合することで、AUCの上昇度合いの推定を試みます。

PISCSのデータからクラリスロマイシンのCYP3A4に対する阻害率(IR)は0.88、一方ケトコナゾールのIRは>0.9と考えられます。類薬のイトラコナゾールのIRは0.95であるので、これを流用してみます。
基質のAUC上昇率=1/(1-CR・IR)
グアンファシンのCYP3A4寄与率(CR)は、ケトコナゾールでAUC3倍とのデータから、0.70程度と推定されます。この場合、クラリスロマイシンのAUC上昇率は2.6倍と推定されます。
ただし、データの基となっている、クラリスロマイシンの海外用量は成人で1000mg/dayと日本の2.5倍であり、それを考慮すると今回の症例ではAUC上昇率はそこまで高くなかったかも知れません。

クラリスロマイシン(CAM)のCYP3A4阻害作用はMBIかつ用量依存的である事が示唆されています。CAM400mg/day、800mg/day 1週間の投与により、内因性コルチゾールのクリアランスは各々30%、60%低下したと言う報告があります。

CLtot=Dose/AUCと言う関係式から、AUCは各々1.43倍、2.5倍に上昇したと推定されます。
これらを勘案すると、今回のクラリスロマイシン併用によるグアンファシンのAUC上昇は1.5倍程度だったのではないかと推定されます。

参考文献
これからの薬物相互作用マネジメント 臨床を変えるPISCSの基本と実践 監:鈴木洋史 編:大野能之 樋坂章博 じほう 2014年2月
”Dose-dependent inhibition of CYP3A activity by clarithromycin during Helicobactre pylori eradication therapy assessed by changes in plasma lansoprazole levels and partial cortisol clearance to 6β-hydroxycortisol”Clin Pharmacol Ther. 72. 33-43 (2002)

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生涯死亡リスクと比較することで、生涯に渡って服用する薬の副作用リスクを提示する。

要点:スタチンを40歳から生涯服用して横紋筋融解症で入院する確率は、生涯のうちに道路交通事故で死亡する確率の約半分である。

リスクの程度を把握する為のリスク表現には、年間死亡リスクの他に、生涯死亡リスクがあります。生涯死亡リスクは、一個人が特定の原因により死亡する確率の事です。

例えば、交通事故の生涯死亡リスクは、個人が80年生きると仮定して、その間に交通事故で死亡しない確率は(1-4.5×10^-5)^80で求められ、およそ0.996です。1,000人のうち996人は交通事故で死亡しない、言い換えれば、1,000人のうち4人程度は死亡すると言う事になります。一方、スタチンを40年服薬すると仮定して、その間に横紋筋融解を発症しない確率は(1-4.4×10^-5)^40で求められ、およそ0.998です。

1,000人のうち998には、横紋筋融解症は発症しない、言い換えれば、1000人のうち2人は横紋筋融解症を発症すると考えられます。ただし、これは年間死亡リスクや年間発症リスクが一定であると仮定した場合の推定値であることに注意が必要です。

スタチンを初めて服用する患者さんに横紋筋融解症のリスクを伝える場合、生涯で発症するのは1,000人に2人程度であり、生涯に交通事故で亡くなる人の半分である、と説明すると、具体性を持って認識できるかも知れません。

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年間死亡リスクを用いて、薬の副作用頻度の提示に具体性を持たせる。

こんにちは👋😃アロマ薬剤師🌿ゆき🌿です✨

今日は、副作用のリスクをどのように伝えるか、と言う話です✨

スタチンを服用していて、横紋筋融解症で年間に入院する確率は、道路交通事故で年間に死亡する確率よりわずかに低い、と言う内容を見ていきましょう☺

観察研究やランダム化試験によるデータの蓄積によって、私たちは薬理学的な説明では得られない、定量的な情報、すなわち頻度の情報を得る事が出来るようになりました。

これは、薬を飲む患者とリスクコミュニケーションを行う上で重要な情報と考えられます。けれど、副作用が起きる率をそのまま伝えたのでは、それがよく起きる事なのか、滅多に起こらない事なのか、判断が難しく感じる事もあるでしょう。

リスクマネジメントと言う学問分野で、リスクがどの程度深刻なものかを相対的に判断する目安として、年間死亡リスクと言う考え方があります。

一個人が1年間に死亡する確率の事で、厚生労働省が発表している人口動態統計年報主要統計表から確認する事が出来ます。様々なリスクについてエンドポイントを統一し、死亡率を比較する事で、リスクがどの程度の大きさを持って存在しているのか知ることが出来ます。

これを、疾病の発症率や死亡率、副作用の発現頻度等と比較してみると、数値が具体性を持って認識出来るのではないかと考えます。例えば、スタチンの副作用である横紋筋融解症を発症して、入院するに至る頻度は、0.44/10,000人年と報告されていますが、これは日本の道路交通事故による年間死亡リスク0.45/10,000人年と、ほぼ同じです。

副作用の頻度が稀と伝えるよりも、横紋筋融解症で年間に入院する確率は、日本で年間に道路交通事故で人が亡くなる確率よりもわずかに低い、と説明した方が具体性を持って認識出来るのではないでしょうか。このリスクが大きいか、小さいかは問題ですが、その話に関しては日を改めて書こうと思います。

参考文献
Incidence of hospitalized rhabdomyolysis in patients treated with lipid lowering drugs. PMID:15572716
改訂版 生活リスクマネジメント 奈良由美子 放送大学大学院教材
厚生労働省 平成26年度人口動態統計年報主要統計表

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はじめまして。

はじめまして。「松江出張所便り」と言うブログを作るのは、3度目です。私は山陰の田舎町で生まれ育ち、関東の大学で文学の修士号を取得した後、関西の大学で薬学の学士号と薬剤師免許を取得、故郷に戻って保険薬局で働いて来ました。昨年度から放送大学大学院の授業を聴講しています。EBM、リスクコミュニケーション、社会疫学、社会心理学、公共哲学等に関心があります。保険薬局で提供出来るサービスを、学問的な裏付けを持ちながら極限まで高めたいと思っています。農夫が耕地を耕すように、園丁が庭園の手入れを続けるように、保険薬局の薬剤師の仕事を耕し続けたい。このブログでは、薬剤師の可能性を広げる為に思索し、それを記録して行きたいと思います。

なお、登場する症例は架空のものであることをお断りします。医療情報の取り扱いには細心の注意を払っていますが、情報が古い等の不適切な記載がありましたら、ご指摘頂けたら幸いです。

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