ガレノキサシンはデュアルインヒビターでMPC が低く、耐性肺炎球菌に有効かも知れない。

要点:第4世代キノロンのガレノキサシンは、グラム陽性菌に対し、第3世代が主に阻害するトポイソメラーゼIVだけでなく、DNAジャイレースにも同程度の阻害作用を有するデュアルインヒビターであり、トポイソメラーゼIVをコードするParCに変異のある肺炎球菌に対しても耐性菌出現阻止濃度(MPC)が低く、耐性菌出現の選択圧になりにくいと考えられる。

肺炎球菌には、ParC変異によりレボフロキサシンに耐性を示す菌株があり、S. pneumoniae CR-1 、S. pneumoniae D-3197が知られています。ParCはトポイソメラーゼIVを構成する二量体のうち、片方をコードする遺伝子です。グラム陽性菌に対して第3世代キノロンが阻害作用を示す部位は、第一にはトポイソメラーゼIVと考えられています。一方、第4世代キノロンはグラム陽性菌のDNAジャイレースに対する阻害作用が強く、両酵素に対して同レベルで阻害作用を示すデュアルインヒビターとして働くと考えられています1,2)。

キノロン耐性のParC変異のある肺炎球菌に対する、第3世代のレボフロキサシン(LVFX)と第4世代のガレノキサシン(GRNX)を比較するPDのデータが、インタビューフォームに記載されています。それによれば、両薬剤を単回経口投与した時の最小菌発育阻止濃度(MIC)、耐性菌出現阻止濃度(MPC)は、LVFXでMPC:30 MIC:2、GRNXでMPC:1 MIC:0.1でした3)。

ここでPKデータを再確認すると、レボフロキサシン500mg単回投与時のCmax8.04±1.98μg/mL、ガレノキサシン400mg単回投与時のCmaxは8.86±2.36μg/mLです。血漿蛋白結合率は30%、75%で、遊離のCmaxは5.63μg/mL、2.22μg/mL、半減期は7.89±1.04hr、12.41±1.1hrです。腎機能正常の場合、両薬剤の蓄積率は共に1.3程度であり、遊離のCssmaxは7.32μg/mL 、2.89μg/mL程度と推定されます。また、組織移行率は両薬剤ともに良好で、組織中濃度と血漿中濃度の比は>1と考えられます。Time inside MSWが20%を超えると耐性菌が出現すると言う研究がありますが、ガレノキサシンは下気道感染を起こしている肺炎球菌に関し、総じてこの条件をクリアすると思われます4)。

耐性菌の出現確率は約10^-7であり、同時に二つの変異が生じる確率は10^14、すなわち100兆万に1回と、非常に確率的に低いことが分かります。トポイソメラーゼIVを変異させるParC変異はワンポイントミューテーションですが、DNAジャイレースの変異が臨床的に有意となる為には、複数箇所の変異の蓄積が必要になります。生体に感染が成立している際の菌数は10^10個との報告があり、肺炎球菌がParC以外の変異を同時に有する可能性は極めて低いと考えられます4)。

以上から、MPC以上の濃度を達成して、増殖の際に一定の確率で生じるParC変異等の耐性肺炎球菌の残存を無くすには、第4世代キノロンのガレノキサシンを選択する事が、MSW仮説(MSW:mutant selection window hypothesis)から有効と思われます4,5)。

参考文献
1)AMR対策につながる抗菌薬の使い方実践ガイド 月間薬事1月臨時増刊号 2018 Vol.60 No.2 じほう
2)Nakaminami H, et al.  A novel  GryB mutation in meticillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) confers a high level of resistance to third-generation quinolones. Int J Antimicrob Agents,43: 478-479, 2014  PMID:24656690
3)ジェニナック錠200mg インタビューフォーム
4)耐金光敬  他  耐性菌の抑制とPK/PD   臨床薬理 Jpn J Clin Pharmacol Ther 36(4)July 2005  https://www.jstage.jst.go.jp/article/jscpt1970/36/4/36_4_181/_pdf
5)Dong Y, et al. : Effect of fluoroquinolone concentration on selection of resistant mutants of Mycobacterium bovis BCG and Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 1756-1758



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