シンバスタチンとフルコナゾールは安全に併用出来ますか?

シンバスタチンとフルコナゾールは安全に併用出来ますか?

1 はじめに

シンバスタチン(商品名リポバス)とカンジダ治療薬のフルコナゾール(商品名ジフルカン)は薬物相互作用がある

シンバスタチン5mg服用中の80歳女性に、食道カンジタ症の治療でフルコナゾール50mgが処方されました。

併用禁忌のイトラコナゾール(商品名イトリゾール)と異なり併用注意と添付文書に記載されている

両剤は添付文書で併用注意とされています。一方、類薬のイトラコナゾールは併用禁忌です。イトラコナゾールの併用で、シンバスタチンのAUCが19倍になったという報告があります。

シンバスタチンとフルコナゾールは安全に併用できるでしょうか。

2 相互作用の機序はシンバスタチンの肝代謝が阻害され、血中濃度が上昇すること

シンバスタチンとフルコナゾールの相互作用について概観します。

2-1 スタチンとアゾール系真菌薬併用は、PISCSによる定量的予測が出来、今回は2.7倍と推定される

シンバスタチンは主として肝臓の薬物代謝酵素CYP3A4で代謝されます。一方、フルコナゾールはCYP3A4を中程度阻害します。

PISCSによれば、シンバスタチンのCYP3A4寄与率CR0.9、またフルコナゾールのCYP3A4阻害率IC0.7です1)。

同時に服用することで、シンバスタチンのAUC2.7倍の上昇が理論的に予測されます。PISCSの精度を考えると、3~5倍の上昇です。

2-2 シンバスタチンとフルコナゾールの服用により、副作用の横紋筋融解症を惹起した症例報告がある

Pubmedを検索すると、次の症例報告が見つかりました。

83歳白人男性で、シンバスタチン40mgとフルコナゾールの1週間の併用で横紋筋融解症を起こし、両剤の中止により回復しています。

PISCSではシンバスタチンが108mg(精度を考えると120~200mg)飲んだのと同じAUCになったと考えられます。

3 シンバスタチン
の用量が少なければ併用出来るかも知れないし、スタチンを休止または変更で対応出来るかも知れない

両剤が安全に使用できるか、薬を変更するならどうすれば良いか概観します。

3-1 シンバスタチンの用量についてインタビューフォームを見ると、米国添付文書では80mgでミオパチーリスク上昇としている

シンバスタチンの日本の用量の上限は20mgですが、米国での用量の上限は80mgです。

リポバスのインタビューフォームには、米国の添付文書が掲載されています 3)。

そこには用量に関する次のような注意事項が記載されていました。

・治療開始1年間は、横紋筋融解症を含むミオパチーのリスクが上昇するため、80mgの投与は、筋毒性の形跡がなく、慢性的(例えば、12ヶ月もしくは以上)に服用している患者に制限すること。

・すでに80mgを服用して禁忌もしくは、シンバスタチンの上限用量に関係している相互作用のある薬剤を服用する必要のある患者は、相互作用の可能性の少ないスタチン製剤に切り替えること。

・横紋筋融解症を含むミオパチーのリスクは、80mgの用量に関連して上昇するため、40mgでLDL-Cの目標達成できない患者には、80mgを投与するのではなく、LDL-C低下がより効果のあるその他のLDL-C低下薬を選択すること。

3-2 シンバスタチンが低用量であれば注意しながら併用できるかも知れない

シンバスタチンの国内の承認用量の上限は20mgであり、今回のAUC上昇は5mg x2.7=13.5mgと範囲内と考えられます。

筋症状の有無に注意しながら併用は可能かも知れません。

3-3 スタチンを休薬、または他剤へ変更してもよいかも知れない。

PISCSの予測精度を考えると、今回の併用は3~5倍のAUC上昇と表現されます。

より慎重にフルコナゾール服薬中のみシンバスタチンを休薬したり、他のスタチンに変更すると言う選択枝もあるでしょう。

変更候補はCYP3A4を介する相互作用が少ない、かつレギュラースタチンのプラバスタチンが提案できると思われます。

レギュラースタチンのフルバスタチンは、フルコナゾールとCYP2C9を介する相互作用があるため、プラバスタチンの方がベターと思われます。

3-4 もしも横紋筋融解症を起こしたらどうしたらよいか

フルコナゾールの半減期は長く、35時間程度です。

もし併用中に横紋筋融解症を起こした場合は、シンバスタチンとフルコナゾール双方の中止が望ましいと考えられます。

4 まとめ

シンバスタチンが低用量であれば、筋症状に注意しながらフルコナゾールを併用出来るかも知れません。

より慎重を期すのであれば、フルコナゾール服用中と服用終了後(フルコナゾールの半減期の5倍の)1週間程度はシンバスタチンを休薬しても良いでしょう。

もしくはCYP3A4の相互作用のないプラバスタチンなどに変更しても良いでしょう。

この対応が、より安全ではないかと考えられます。

参考文献

1)https://ptweb.jp/images/asset/PT_DDI_2019_Jap_A4_0219.pdf
2)Simvastatin-fluconazole causing rhabdomyolysis. Ann Pharmacother. 2003 Jul-Aug;37(7-8):1032-5. PMID:12841814
3)リポバス錠 インタビューフォーム

推薦図書

「これからの薬物相互作用マネジメント―臨床を変えるPISCSの基本と実践」

PISCSを実践するためのハンドブックです。薬局に一冊、備え付けておきたい本です。PISCSに初めてふれる方にお勧め。

「医療現場のための薬物相互作用リテラシー」

薬物相互作用の基本、ピットホールが網羅的に紹介されていて、通読すれば一通りの知識が身に付きます。

中でも、PISCSと言う理論を用いて、薬物相互作用を定量的に予測する方法は圧巻です。

PISCSの適用方法だけでなく、理論的背景まで触れられています。これは今まで発刊されたPISCSの記事に類似するものがなく、わたしは夢中になって読みました。

薬物相互作用のマネジメントは、薬剤師の職能そのものと思いますので、ぜひPISCSを技の1つに加えましょう。

定量的な予測が加われれば、疑義照会や処方提案も受け入れられやすくなると思います。

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1 はじめに

国試ではニューキノロン系抗菌剤とNSAIDS(非ステロイド性解熱鎮痛剤)は、けいれんを起こしやすくなると習ったけれど、実際に薬剤師として働きだすと、併用を目にする機会は少なくありません。2つのケースを見てみましょう。

(ケース1)
歯科からタリビット錠100mg 1回1錠 1日3回とボルタレン錠25mg1回1錠頓用の処方箋が来た。患者さんは既往症のない若い男性。

クリニカルクエスチョン:併用注意で禁忌ではないけれど疑義照会すべき?

(ケース2)
腎盂腎炎でクラビット錠500mgとカロナール錠200mgが処方になった。

別の機会に、頭痛にロキソニン錠60mgが処方されている。カロナールが効かなかったら飲んでも良いかと質問あり。

患者さんはてんかん既往の若い女性。

クリニカルクエスチョン:併用注意だけど、飲んで良い?

今回のブログを読めば、薬理学や基礎研究の知識による推論だけでなく、実際に患者さんが薬を飲んでどうだったかを調査、統計処理した臨床研究を取り入れ、総合的に考える手法を身につけるきっかけが掴めると思います。

2 ニューキノロンとNSAIDs

2-1 痙攣(けいれん)を起こすメカニズム

ニューキノロンは単独でも痙攣を誘発する作用があります。

これは、抑制系の神経末端にあるGABA受容体に神経伝達物質GABAが結合するのを、ニューキノロンが妨げる為です。

その結果中枢神経の興奮が起こると考えられています。そして、NSAIDsの存在下でニューキノロンのGABA受容体結合阻害率が上がる事が基礎研究で報告されています1)。

2-2 添付文書の記載は禁忌と併用注意がある

ニューキノロンが有するGABA受容体へのGABA結合阻害率は、薬剤により程度が異なります。

けいれんを発生させる機序から考えると、GABA受容体へのGABA結合阻害作用が強いニューキノロンほど、痙攣をひき起こしやすいのではないかと言う仮説が立てられます。

GABA受容体へのGABA結合阻害作用の強さについては、

バクシダール>シプロキサン≧オフロキサシン、オゼックス、バレオン>クラビット
といった報告があります2)。

またNSAIDSの影響も、薬剤により程度が異なります。

添付文書では、シプロキサンとケトプロフェンの組み合わせを禁忌としています。

酸性NSAIDSであるフェニル酢酸系とプロピオン系は、クラビット、ジェニナック、グレースビット、オゼックス、シプロキサンと併用注意としています。

フェニル酢酸系は、ボルタレン、エトドラクです。プロピオン酸系は、ブルフェン、ロキソニン、ナイキサンです。

2-3 実臨床では併用の機会は多いが、安全性の高いアセトアミノフェン(カロナール)、ポンタールとクラビット(レボフロキサシン)の併用が多い

2003年に2病院を対象に行われた調査では、ニューキノロンが処方された際、30%にアセトアミノフェン/NSAIDsの併用がありました3)。

そのうち約半数がアセトアミノフェンで、次いでロキソニン、ポンタールでした。

また、処方されたニューキノロンの8割はクラビットでした。

アセトアミノフェンとポンタールは、添付文書にもニューキノロンと併用注意の記載がない、安全性の高い解熱鎮痛剤です。

次に、併用注意とされる組み合わせ、すなわちクラビット/グレースビット/ジェニナックとフェニル酢酸系/プロピオン酸系NSAIDSの併用で、痙攣を起こしやすくなるのか見て行きましょう。

2ー4 クラビットとロキソニン、ブルフェン(イブ)、ボルタレンの併用は痙攣は少ないが、クラビット単独より痙攣を起こしやすくなるか不明

クラビットとロキソニン、ブルフェン、ボルタレンの併用の安全性を調査した報告があります4)。

中枢神経系の副作用の発生率は、NSAIDSを併用しなかった群で 0.04%でした。フェニル酢酸系・プロピオン酸系 NSAIDSを併用した群で 0.07%でした。その他の NSAIDSを併用した群で 0.10%でした。

論文では、併用した患者群と併用しなかった患者群で、痙攣の発生率は統計的に差がなかったとしています。

解釈としては、「サンプル数が少なく検出力不足で、併用によってけいれんを起こしやすくなるかは分からない。

ただ、けいれんを起こす頻度は併用の有無に関わらず少ないと言える。」

と言った所と考えます。

2ー5 てんかん既往、腎機能低下(CLcr40未満)、高齢(75歳以上)はリスクがあるかも知れない。

この論文では、副作用を起こした患者に共通する因子を抽出しています。

因子は全部で3つ。すなわち、てんかん既往、腎機能低下(CLcr40未満)、高齢(75歳以上)です。

これらのリスク因子があれば、NSAIDSの併用に関わらず注意喚起をした方が良いでしょう。

また、ニューキノロンは腎排泄されるので、腎機能に応じた用量の調節を適切に行う必要があるでしょう。

2-6 グレースビットとフェニル酢酸系・プロピオン系NSAIDsとの併用で、けいれんを起こしやすくなるか不明

グレースビットに関して調べていて、次の論文を見つけました5)。

要旨は、以下です。
「2011年12月から2013年5月にかけて本用法・用量における使用成績調査を実施した。

全国226施設の医療機関から1,186例の調査票を収集し,安全性は1,089例,有効性は1,069例で検討した。

本剤と併用注意となっているフェニル酢酸系またはプロピオン酸系非ステロイド性抗炎症薬は17.6%(192/1,089 例)で併用されていたが,併用例で中枢神経系副作用は認められなかった。」

「本調査では192例と限られた症例数での検討結果であるため,引き続き注意は必要であるが,過去に実施した使用成績調査においてもフェニル酢酸系・プロピオン酸系NSAIDsが併用された421例に中枢神経系副作用は認められず,臨床においても本剤はフェニル酢酸系・プロピオン酸系NSAIDsとの併用による中枢神経系副作用発現増強のリスクは低い可能性が示唆された。」

192例での検討と言うことですが、どれくらいの例数が必要になるのでしょうか。

2-7 3の法則

副作用を検出するために必要な例数は、3の法則(rule of three)が知られています6)。

「p=0.001 すなわち千人に1人の割でしか観測されない事象を1人以上の被験者で観測する確率を0.95以上にするには3000 人の被験者を必要とする。」

6)稀な事象の生起確率に関する統計的推測 Rule of Three とその周辺
Statistical Inference for the Occurrence Probability of Rare Events ~ Rule of Three and Related Topics ~
計量生物学Vol. 26, No. 2, 53{63 (2005)

これを知っていると、192人は如何にも少ない例数であることが分かると思います。

2-8 ジェニナックとフェニル酢酸系・プロピオン系NSAIDsとの併用リスクも不明

メーカーサイトには、ジェニナックとNSAIDS併用中に中枢神経系の副作用を起こした症例報告があるとアナウンスされていますが、統計的に意味があるかは不明です。

3 まとめ

クラビットやグレースビットにせよ、ジェニナックにせよ、てんかん既往、腎機能低下(CLcr40未満)、高齢(75歳以上)である場合は、NSAIDS併用の有無に関わらず、ニューキノロン服用によるけいれんリスクがあることに注意が必要と考えるべきでしょう。

それでは、ここまで見てきたことを踏まえて冒頭の2つのケースを振り返ってみましょう。

(ケース1)
健康な若い男性であれば、クラビットのラセミ体であるタリビットとボルタレンを併用しても、痙攣を起こしやすくする可能性は低いと考えられ、疑義照会までは必要ないのではないでしょうか。

(ケース2)
てんかん既往があり、クラビットによる中枢神経系副作用を発症するベースラインのリスクが高いです。

ロキソニンは別の機会に処方された薬であり、処方医は今回カロナールを選択しています。

今回クラビットと併用することはけいれんを起こしやすくなる可能性があり、避けるべきと考えられます。

4 推薦図書

今回参考にした書籍を推薦します。「副作用を考える時は対照が必要」と書いてあります。

今回の記事で紹介した論文でも、併用群の対照として非併用群が設定され、統計的に差があるかの検討がなされています。

科学的に副作用を考える手法を学びたい方は、ぜひ本書を手に取って下さい。

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3の法則を始め、論文解釈のピットホールが解説されています。読めば臨床研究を正しく評価できるようになること請け合い。


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6 参考文献

1)GABA受容体結合におけるキノロン薬と非ステロイド薬の薬物相互作用に関する研究― 非ステロイド薬からみた構造活性相関―
臨床薬理Jpn J Clin Pharmacol Ther28(1)Mar1997 437-438

2)Drug Metab Pharmacokinet. 2009;24(2):167-74.

3)市中病院における処方せんからみたキノロン系薬と非ステロイド性抗炎症薬・解熱鎮痛薬との併用に関する実態調査―中規模2 市中病院を対象として―
日本化学療法学会雑誌 第51巻第9号 SEPT.2003 561-581

4)Levofloxacin と非ステロイド性消炎鎮痛薬併用時の安全性
日本化学療法学会雑誌第54巻第4号 JULY2006 321-329

5)使用実態下におけるsitafloxacin 100mg 1日1回投与の安全性・有効性
THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 67‐3 175 ( 29 )June 2014

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1 はじめに 膀胱炎でクラビットを処方された

膀胱炎でクラビット錠500㎎を処方されたけれど、薬局でお薬手帳を見せたら、便秘で飲んでるマグミット錠と飲み合わせが良くないって薬剤師さんが言ってた。

時間をあけて飲んでって言われたけど、忘れちゃった。どっちを先に飲めばいいの?時間はどれくらいあけたらいいの?誰かタスケテ…。

そんなあなたに、飲み方とその意味合いを書きました。

2 クラビット(成分名:レボフロキサシン)と一緒に飲んではいけない薬がある。マグミット(成分名:酸化マグネシウム)は代表的

クラビットは金属カチオンと飲み合わせが悪い

医薬品の成分である、酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、硫酸第一鉄など、消化管の中で金属カチオン(プラスの電荷をもつイオン)となる薬は、飲み合わせがよくありません。

同時に飲むと効果が落ちる

一般に、飲み合わせが悪いのには、薬が安全に使用出来なくなる場合と、薬が効果的に使用出来なくなる場合の2つがあります。

クラビットとマグミットは後者に該当します。

3 ニューキノロンと金属カチオンは相互作用があり、併用注意。つまり飲み合わせ・飲み方に注意が必要

難溶性のキレートを作る

ニューキノロン系抗菌剤であるクラビットと上記の金属カチオンは、同時に服用すると、消化管の中で難溶性のキレートを作り、吸収率が低下します。最高血中濃度であるCmaxが-45%、生体が利用できる薬の総量であるAUCが-19%低下します。

ニューキノロンは、効果を得るために血中濃度のピークが必要

ニューキノロンは、濃度依存の抗菌剤です。菌の増殖を抑える効果が最高血中濃度に依存します。この事は、Craigの理論で有名です。

Craigの理論

正確にはAUC/MICとCmax/MICが一定以上でないと、十分な効果が発揮されません。MICは最小菌発育阻止濃度と言って、細菌の増殖を抑えられる最小の薬物濃度です。

同時に飲むとクラビットのピークが下がり、効果が落ちる

このような理由で、同時に服用した場合、抗菌剤であるクラビットの十分な治療効果が得られない可能性があります。

4 間隔をあければ飲めるが、何時間あけたら良いか。

飲む間隔をあければ効果を損なわない

これを解決するには、同時服用を避けて、時間をずらして飲む方法があります。どちらを先に、何時間あけたら良いでしょうか?2つ仮説を提示します。

クラビットを先に飲む場合

①クラビットを先に飲んだ場合、2時間以上あけてマグミットを飲めばよい。クラビットの血中濃度が最大になるまでの時間であるTmaxは1時間なので、2時間後には大部分の吸収が終わっていると考えられます。

マグミットを先に飲む場合

②マグミットを先に飲んだ場合、3~6時間以上あけてクラビットを飲めばよい。金属カチオンは消化管からあまり吸収されず、長時間滞留するため、間隔を長くあける必要があると考えられます。

仮説を裏付けそうな研究がある

実際、この仮説を支持する研究報告があります。

レボフロキサシンに関するデータはありませんが、制酸薬との併用による他のニューキノロン系抗菌薬の相対的バイオアベイラビリティの変動を図1に示しました。

バイオアベイラビリティとは、服用した薬がどれくらい血流に乗るかの指標です。

併用を避けるべき時間が示唆された

ニューキノロン系抗菌剤の服用時間を0 時間とし、制酸薬の服用をずらして相対的バイオアベイラビリティを調べた結果、ニューキノロン系抗菌薬の服用3~6時間前、服用2時間後までは、制酸薬の併用を避けるべきであることが示唆されました。

図 1. 制酸薬投与タイミングによるニューキノロン系抗菌薬の相対的バイオアベイラビリティの変化。

図の見方

ニューキノロン薬の投与タイミングを 0 時間とし、制酸薬(酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム等のこと)をその前後に投与しています。

結果の解釈には注意が必要

ただし、金属カチオンにはマーロックス、スクラルファート等が用いられ、投与量も研究間で差異が在るため、作用強度の比較には注意が必要です。

5 まとめ

ニューキノロン系抗菌剤のクラビットは、マグミットと同時に飲むと効果が落ちる事が分かりました。

クラビットを先に飲むなら、マグミットは2時間以上あけて下さい。

マグミットを先に飲むなら、クラビットは3~6時間以上あけて、下さい。

現実的なのは、クラビット先でしょうか…。難しい場合は、クラビットを変更出来ないか、相談しましょう。

6 推薦図書「医療現場のための薬物相互作用リテラシー」

今回参考にした書籍を紹介します。P192-199に「主に阻害薬・誘導薬として重要なもの ④キノロン系・カルバペネム系抗菌薬」と言う章があり、金属カチオンとの相互作用が解説されています。

薬物相互作用の基礎知識、ピットフォール、定量的なマネジメントの手法について解説されています。特にPISCSと言う手法で薬物相互作用を定量的に評価する方法の解説は圧巻で、ぜひ手に取って見られることをお勧めします。

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薬剤師必読。臨床報告のない相互作用をPISCS理論で定量的に評価。手計算も出来る簡単な式で、必要なパラメーターはAUCの他は2つだけ。

PISCSを応用して、クラリスロマイシン併用時のグアンファシンAUC上昇率を推定する。

8 参考文献

1)Shiba K et al.:Antimicrob Agents Chemother 1992;36(10):2270-2274
2)伊藤由紀 ほか:医薬ジャーナル 2001;37(12):3598-3603
3)川上純一 他, 病院薬学 18(1):1-12, 1992.
4)医療現場のための薬物相互作用リテラシー 南山堂 大野能之編 2019年
5)Craig WA et.al The Role of Pharmacodynamics in Effective Treatment of Community-Acquired Pathogens. Advanced Studies inMedicine,2:126-134,2002.

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